治疗顽固性高血压的新突破：醛固酮合酶抑制剂

目录

• 引言：认识顽固性高血压
• 当前治疗面临的挑战
• 新方法：醛固酮合酶抑制
• BaxHTN试验设计
• BaxHTN试验主要发现
• 安全性特征与副作用
• 对患者的临床意义
• 与现有治疗的比较
• 研究局限性
• 未来方向与建议
• 信息来源

引言：认识顽固性高血压

顽固性高血压是一种严重的临床状况，指患者在服用多种降压药物后，血压仍持续居高不下。具体定义为：在包含利尿剂在内的三种或以上抗高血压药物足量治疗下，血压仍≥140/90 mmHg。约10%的高血压患者受此影响，其心梗、卒中及其他心血管事件风险显著增加。

全球范围内，顽固性高血压患者面临更高的严重并发症风险。在排除测量误差和继发性因素后，真正的顽固性高血压多表现为盐潴留和低肾素状态，这与醛固酮激素异常分泌导致的钠离子过度滞留密切相关。

当前治疗面临的挑战

目前主要采用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯或依普利酮。这类药物通过阻断醛固酮受体发挥作用，但存在明显局限：

• 高钾血症风险：可能导致血钾水平危险升高
• 肾功能不全者慎用：晚期肾病患者安全性和有效性下降
• 激素相关副作用：螺内酯易引起性激素相关不良反应
• 代偿性醛固酮升高：可能触发反馈性醛固酮分泌增加

这些局限性凸显了对更安全有效治疗方案的迫切需求。

新方法：醛固酮合酶抑制

醛固酮合酶抑制剂采用全新作用机制——直接抑制醛固酮合成酶（CYP11B2），从源头阻断醛固酮生成。这与传统MRAs的受体阻断策略截然不同。

早期研发面临重大挑战：醛固酮合成酶与皮质醇合成关键酶11β-羟化酶（CYP11B1）结构高度相似，存在交叉抑制风险。通过精密结构研究，科学家成功设计出选择性抑制醛固酮合成而不影响皮质醇的新型药物。

经化学优化开发的baxdrostat和lorundrostat等药物可实现：

• 减少钠水潴留
• 降低盐皮质激素受体活性
• 抑制肾小管钠重吸收
• 促进尿钠排泄
• 减轻醛固酮介导的器官损伤
• 保持皮质醇水平稳定

BaxHTN试验设计

BaxHTN试验旨在评估baxdrostat对未控制高血压患者的疗效与安全性。入组患者均已在利尿剂基础上服用至少两种降压药物。

值得注意的是，约90%参与者同时使用ACEI/ARB类药物，几乎所有患者均服用利尿剂，多数联合CCB治疗。该设计有效验证了baxdrostat在标准治疗方案基础上的附加价值。

试验采用四阶段设计：

1. 第一阶段：12周随机双盲期，比较1mg、2mg baxdrostat与安慰剂
2. 第二阶段：12周开放标签期，收集安全性数据
3. 第三阶段：8周随机撤药期（第32-52周），观察停药效应
4. 第四阶段：20周开放标签期，专注2mg剂量安全性评估

主要终点为第12周时坐位收缩压较基线的变化值。

BaxHTN试验主要发现

试验结果显示，baxdrostat治疗组血压显著降低：

• 1mg组收缩压降低8.7mmHg（校正后）
• 2mg组收缩压降低9.8mmHg（校正后）

从平均基线149/87 mmHg开始，第4周即出现显著改善，疗效持续至第12周。

更令人鼓舞的是血压达标率（<130 mmHg）：

• 1mg组达39.4%
• 2mg组达40.0%
• 安慰剂组仅18.7%

撤药阶段血压仅缓慢回升，提示可能存在生理性重置效应。动态血压监测显示24小时血压控制稳定，作用机制通过醛固酮水平下降和肾素活性升高得到证实。

安全性特征与副作用

安全性数据显示：

• 血钾>6.0 mmol/L发生率：各治疗组1.1%（安慰剂组0%）
• 低钠血症（<135 mmol/L）发生率：19-23%
• eGFR早期下降约7 mL/min/1.73m²，停药后可逆

电解质异常多发生于治疗前2周，可通过监测管理。因高钾血症停药者罕见，提示在规范监测下具有可控的安全性特征。

对患者的临床意义

本研究传递三个关键信息：

1. 在现有治疗方案基础上，baxdrostat可额外降低收缩压约9-10mmHg
2. 电解质变化具有可预测性，通过规律监测可实现风险管理
3. 停药后血压反弹轻微，提示可能产生持久的生理调节效应

与现有治疗的比较

与传统MRAs相比，醛固酮合酶抑制剂具有独特优势：

• 直接抑制醛固酮生成，避免受体上调
• 协同增强RAAS阻断效果
• 特别适合钠敏感性高血压（老年、肥胖、CKD患者）
• 与SGLT2抑制剂、脑啡肽酶抑制剂等排钠策略机制互补

研究局限性

需注意以下局限：

• 电解质和eGFR变化仅为描述性数据
• 缺乏长期用药数据
• 人群局限于重度难治性高血压
• 与MRAs的对比为间接研究
• 实际临床中的监测可行性待验证

未来方向与建议

未来研究应聚焦：

• 建立精准治疗预测模型
• 开展与MRAs的头对头研究
• 制定标准化监测方案
• 获取长期心血管终点事件数据

患者应与医生充分讨论治疗选择，制定个体化治疗方案。

来源信息

原文标题：醛固酮合酶抑制剂治疗高血压
作者：Tomasz J. Guzik MD PhD, Maciej Tomaszewski MD
出版物：《新英格兰医学杂志》社论
发布日期：2025年8月30日

本文基于同行评审研究编写，仅供教育参考。治疗方案调整请咨询专业医疗人员。