多发性硬化自体造血干细胞移植：真实世界疗效与患者启示

目录

• 引言：理解多发性硬化的干细胞治疗
• 研究方法与患者筛选
• 治疗前患者特征
• AHSCT治疗流程
• 核心发现：疗效结果
• 安全性特征与不良事件
• 影响治疗效果的因素
• 对患者的临床意义
• 研究局限性
• 患者建议
• 来源信息

引言：理解多发性硬化的干细胞治疗

自体造血干细胞移植（AHSCT）是一种前景广阔的多发性硬化治疗手段，旨在重置免疫系统并阻止对神经系统的炎症攻击。该流程包括采集患者自身干细胞，使用化疗抑制免疫系统，然后回输干细胞以重建不含多发性硬化特征性自身免疫活性的新免疫系统。

发表于《神经病学》的研究探讨了该疗法在真实世界临床实践（而非严格控制的试验环境）中的表现。这一区分至关重要，因为真实世界研究涵盖更广泛的患者群体，更能代表多发性硬化总体人群，为了解该疗法在理想研究条件之外的效果提供了宝贵见解。

研究方法与患者筛选

这项回顾性研究分析了2012至2019年间在伦敦两家医疗中心（国王学院医院与哈默史密斯医院）连续接受治疗的120例多发性硬化患者。研究人员纳入了所有拥有至少6个月随访数据或在治疗后任何时间死亡的患者，确保全面获取结局数据。

研究团队制定了严格的入选标准以筛选合适的AHSCT候选者。患者需符合麦克唐纳诊断标准确诊多发性硬化，年龄18-65岁，确诊后病程≤15年，且扩展残疾状态量表（EDSS）评分介于0-6.5分。关键要求是患者需在既往12个月内通过磁共振成像（MRI）活动证据显示"炎症活动性多发性硬化"。

对复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者，额外要求是至少一种高效疾病修饰治疗（DMT）失败，包括阿仑单抗、米托蒽醌、那他珠单抗或奥瑞珠单抗等药物。每个病例都经过神经科医师与移植血液科医师组成的多学科团队评估，确保患者筛选的适宜性。

治疗前患者特征

研究人群代表了具有不同病程的多发性硬化患者群体。120例参与者中，58例（48%）为复发缓解型，40例（33%）为继发进展型，22例（18%）为原发进展型。队列性别分布基本均衡，女性58例（48%），男性62例（52%）。

患者平均年龄42.3岁，确诊后平均病程8.9年。基线EDSS评分中位数为6.0分，表明存在中度至显著残疾，患者通常需要辅助行走。重要的是，90%可评估患者在治疗前12个月内显示MRI活动，证实存在活动性炎症疾病。

既往治疗史显示患者接受AHSCT前平均尝试过1.7种疾病修饰治疗。复发缓解型患者尝试治疗更多（平均2.3种）。70例患者（58%）既往至少尝试过一种高效DMT，其中19例使用过阿仑单抗，58例使用过那他珠单抗。

AHSCT治疗流程

治疗流程遵循两家医疗中心的标准化方案，具体操作存在差异。流程始于使用环磷酰胺化疗进行干细胞动员，随后使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激干细胞生成。国王学院医院多数患者接受4g/m²环磷酰胺（分2天给药），而哈默史密斯医院使用2g/m²环磷酰胺（单日给药）。

干细胞回输前的预处理化疗使用环磷酰胺（50mg/kg连续4天）和兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）进行体内淋巴细胞清除。采集的CD34+干细胞剂量中位数在国王学院医院为7.17×10⁶/kg，哈默史密斯医院为7.75×10⁶/kg。患者中位住院时间22天，移植后中性粒细胞植入中位时间为12天。

两家中心在治疗细节上存在显著差异。国王学院医院住院时间更长（中位数26天 vs 20天），中性粒细胞植入时间更久（中位数13天 vs 11天），可能与动员阶段使用更高剂量环磷酰胺相关。

核心发现：疗效结果

研究在疾病活动性的多项指标上展现出显著疗效。年化复发率从移植前2年的0.46±0.57急剧下降至治疗后随访期的0.08±0.38，呈现统计学显著降低（p<0.001）。

无复发生存率表现优异：93%的患者在AHSCT后2年保持无复发，4年时达87%。重要的是，所有治疗后复发仅发生于复发缓解型患者，该亚组2年无复发生存率为87%，4年时为77%。

MRI结果同样令人瞩目。90%参与者在治疗后2年未检测到新发MRI病灶，85%在4年时保持无新病灶。治疗前12个月与移植后最长4年随访期相比，新发T2病灶减少具有统计学显著性（p<0.0001）。

残疾结局在不同多发性硬化亚型间存在差异。治疗前12个月平均EDSS评分变化为+0.25，而治疗后12个月仅为+0.02。复发缓解型患者EDSS评分显示平均改善（-0.17），而进展型患者持续恶化（+0.24）。

通过确认的EDSS恶化评估的长期残疾结局显示，总人群中有75%在2年内未出现残疾进展，4年时降至65%。复发缓解型与进展型亚组间残疾进展无显著差异。

安全性特征与不良事件

安全性数据揭示了患者必须慎重考虑的重大治疗相关风险。近90%接受治疗的患者在AHSCT后经历至少一种早期并发症。最常见不良事件包括发热、感染、胃肠道症状及各种治疗相关并发症。

令人痛心的是，移植后100天内发生3例治疗相关死亡，死亡率达2.5%。所有死亡均发生于液体超负荷后出现心衰或呼吸衰竭。2例为原发进展型（年龄58岁和42岁），1例为复发缓解型（年龄51岁），基线EDSS评分均为6.5分。

进一步分析显示，118例患者中78例（66%）出现液体超负荷（定义为体重增加＞5%伴水肿需加用利尿剂），通常于首剂抗胸腺细胞球蛋白后3天左右出现。两家中心并发症发生率存在差异，国王学院医院发热、培养阳性、中性粒细胞减少及动员后再入院率更高，可能与其使用更高剂量环磷酰胺相关。

影响治疗效果的因素

研究人员通过详细分析识别可能预测治疗成败的因素。发现EB病毒（EBV）再激活和单克隆副蛋白血症（血液中出现异常蛋白）与更差的残疾进展结局相关。

统计分析确定高副蛋白水平（＞5g/L）是4年内确认EDSS评分进展的唯一显著相关变量，优势比为1.07（95%置信区间1.03-1.10，p<0.001）。值得注意的是，副蛋白水平不能预测复发或新发MRI病灶，提示其与残疾进展存在特异性关联而非炎症活动。

治疗后病毒再激活常见，26例检测到巨细胞病毒需预防性治疗。63例患者（53%）出现EB病毒再激活，通常发生于移植后41天左右，多数病例自行缓解无需特殊治疗。

对患者的临床意义

这项真实世界研究提供有力证据，表明自体干细胞移植可长期有效抑制多发性硬化活动。高无复发率（2年时93%）和MRI活动抑制率（2年时90%无新病灶）证明AHSCT能显著改变多数患者的疾病进程。

不同多发性硬化亚型的差异结局对治疗决策具有重要启示。复发缓解型患者治疗后残疾评分实际改善，而进展型患者持续恶化（尽管速度可能减缓），这表明干预时机至关重要，在多发性硬化炎症期而非显著神经退变后进行治疗可预期更好结局。

包括2.5%死亡率和严重并发症高发率在内的显著风险特征强调，AHSCT仍是需要经验丰富中心谨慎选择患者并精细管理的强化治疗。66%患者出现液体超负荷并发症，突显治疗期间需警惕性监测和预防措施的必要性。

研究局限性

本研究存在若干重要局限性，影响结果解读。作为回顾性分析而非随机对照试验，该证据被评定为IV类（根据神经学研究标准属最低证据等级）。缺乏对照组意味着无法明确将结局归因于治疗而非疾病自然变异。

相对较短的中位随访时间21个月（范围6-85个月）限制了对4年以上长期结局的理解。此外，单臂设计无法与其他治疗或未治疗患者直接比较，难以评估相对于新型高效疾病修饰治疗的相对获益。

不同中心的治疗方案和患者管理差异引入了可能影响治疗结果的变异性。某中心采用的较高剂量环磷酰胺似乎与较长的住院时间和不同的并发症谱相关，这表明方案优化仍是一个持续的过程。

患者建议

基于本研究，考虑采用自体造血干细胞移植治疗多发性硬化的患者应当：

1. 选择经验丰富的中心接受治疗，这些中心需配备包括神经科医师和移植血液科医师在内的多学科团队
2. 审慎考虑治疗时机——在复发缓解期进行早期干预似乎与更好的预后相关
3. 接受全面的治疗前评估，包括对诸如液体超负荷风险等危险因素的评估
4. 对显著获益和重大风险（包括2.5%的死亡率）持有现实预期
5. 参与长期随访，以助力我们了解4-5年后的远期结局

患者应与医疗提供者讨论这些发现，结合自身具体疾病特征、既往治疗史及个人风险承受能力，判断自体造血干细胞移植（AHSCT）是否为其合适的治疗选择。

来源信息

原文标题：活动性多发性硬化中的自体造血干细胞移植：一项真实世界病例系列研究

作者：Richard S. Nicholas博士；Elijah E. Rhone医学博士；Alice Mariottini医学博士；Eli Silber医学博士；Omar Malik医学博士、哲学博士；Victoria Singh-Curry医学博士；Ben Turner医学博士；Antonio Scalfari医学博士、哲学博士；Olga Ciccarelli医学博士、哲学博士；Maria P. Sormani哲学博士；Eduardo Olavarria医学博士；Varun Mehra医学博士、哲学博士；Ian Gabriel医学博士；Majid A. Kazmi医学博士；及Paolo Muraro医学博士、哲学博士（代表伦敦多发性硬化自体造血干细胞移植研究组）

出版物：《神经病学》2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

本篇患者友好型文章基于经同行评审的研究，该研究发表于美国神经病学学会医学期刊《神经病学》。