结直肠癌中的表观遗传学：DNA甲基化如何沉默抑癌基因

跳转至章节

• 什么是癌症中的表观遗传学？
• DNA甲基化机制解析
• 结肠癌中的CpG岛甲基化表型（CIMP）
• MLH1基因发现与微卫星不稳定性
• 其他甲基化抑癌基因
• 癌症诊断的临床意义
• 完整文字记录

什么是癌症中的表观遗传学？

表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下调控基因表达的机制。医学博士C·理查德·博兰德指出，尽管基因突变在精准医疗中更受关注，但表观遗传修饰如同总开关，能够激活或沉默癌症相关基因。这些机制在结直肠癌的发生和发展中扮演着关键角色。

DNA甲基化机制解析

主要的表观遗传机制涉及CpG位点的DNA甲基化——即由胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）通过磷酸二酯键（p）连接形成的序列。医学博士C·博兰德解释道，启动子区域中胞嘧啶的甲基化会改变DNA构象，从而将基因锁定在“关闭”状态。虽然部分基因沉默属于正常生理过程，但炎症等因素引发的过度甲基化可能危险地抑制抑癌基因。

结肠癌中的CpG岛甲基化表型（CIMP）

当异常的DNA甲基化模式同时沉默多个抑癌基因时，便形成了研究人员所称的CpG岛甲基化表型（CIMP）。医学博士C·理查德·博兰德强调，这一现象可能驱动30-40%的癌症发生。在结直肠癌中，CIMP代表了一条独立于传统突变驱动途径的独特分子通路。

MLH1基因发现与微卫星不稳定性

博兰德博士团队在研究中发现：15%的结肠癌呈现微卫星不稳定性（MSI）——这是林奇综合征的典型特征，但其中仅3%实际患有该遗传性疾病。突破在于，他们确认其余12%的病例源于MLH1错配修复基因的甲基化沉默。这种表观遗传改变在没有基因突变的情况下引发了MSI，证明仅靠甲基化即可模拟遗传性癌症模式。

其他甲基化抑癌基因

除MLH1外，医学博士C·理查德·博兰德的研究还揭示了结直肠癌中常被甲基化沉默的其他抑癌基因，例如P16基因。这些发现深化了人们对表观遗传变化与基因突变如何通过多重平行通路协同驱动癌症进展的理解。

癌症诊断的临床意义

CIMP和甲基化相关MSI的发现具有重要诊断价值。医学博士C·博兰德指出，表观遗传检测现已能区分结直肠癌患者中的遗传性林奇综合征与散发性甲基化诱导的MSI。这种精准鉴别为患者及其家属的筛查策略提供了依据，同时为靶向表观遗传治疗开辟了新方向。

完整文字记录

医学博士安东·季托夫：在精准医疗领域，肿瘤突变备受关注。但另一种遗传改变——表观遗传学——在癌症发生和发展中同样至关重要。什么是表观遗传学？DNA甲基化如何增加肿瘤和患者的癌症风险？

一位顶尖结直肠癌遗传学专家为您解读。

医学博士C·博兰德：癌症遗传学与基因组学正在推动癌症诊断和治疗的革命——即精准医疗。虽然多数研究聚焦于致癌基因突变，但我深入探索了结直肠癌中另一种重要的遗传变化形式：表观遗传学。

表观遗传机制如同总开关，控制着致癌或抑癌基因的活性。因此，它对结肠癌的发生和发展极为关键。

医学博士安东·季托夫：结直肠癌的主要表观遗传因素有哪些？表观遗传信息如何助力结肠癌的预防、诊断和治疗？

医学博士C·博兰德：表观遗传学研究的是不改变DNA序列的基因表达调控。最早发现的表观遗传现象是DNA甲基化。

DNA中存在大量由“C”和“G”核苷酸组成的序列，称为“CpG”位点。“C”代表胞嘧啶，“P”代表磷酸二酯键，“G”代表鸟嘌呤。大多数CpG位点已在进化过程中被剔除，保留下来的主要位于基因的启动子区域。

启动子是基因激活的起始点。胞嘧啶可能发生甲基化，这一过程受到精密调控。若CpG位点中的胞嘧啶被大量甲基化，就会改变DNA构象，从而关闭基因启动子。

基因因此被锁定在“关闭”状态而沉默。某些基因沉默是正常的——大多数细胞并不需要所有基因都表达。

但有时过度炎症等因素会导致DNA甲基化失控。具体原因尚不完全清楚。然而在某些情况下，过度甲基化会关闭细胞正常功能所必需的基因。

当抑癌基因因此被沉默时，就可能引发癌症。我们称这种现象为“CpG岛甲基化表型”（CIMP）。这种异常甲基化可能驱动30%至40%的癌症。

我们在研究林奇综合征（遗传性结直肠癌）时认识到CIMP的重要性。我们发现15%的结肠癌存在微卫星不稳定性——这是林奇综合征的典型特征。

但显然不可能所有15%的患者都患有林奇综合征。我们发现在这15%的MSI阳性结直肠癌中，仅约3%是林奇综合征所致，其余12%是由于MLH1等DNA错配修复基因被甲基化沉默。

这类结肠癌不仅具有广泛的甲基化特征（属于CIMP型），而且在MLH1基因的两个等位基因均被甲基化沉默后——我们认为这是随机事件——会叠加出现微卫星不稳定性。

MLH1基因的发现是理解甲基化在结肠癌中作用的第一个重大突破。随后我们又识别出其他常被甲基化的抑癌基因，如P16基因。

基因甲基化研究已成为表观遗传学癌症研究的重要组成部分。