晚期肺神经内分泌肿瘤的现有与新兴治疗：患者全面指南

目录

• 引言：认识肺神经内分泌肿瘤
• 肿瘤分类与类型
• 现有治疗方案
• 新兴与实验性疗法
• 联合治疗策略
• 重要临床考量
• 信息来源

引言：认识肺神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤（NETs）是一组起源于特殊神经内分泌细胞的异质性癌症，涵盖从生长缓慢的肺类癌到高度侵袭性小细胞肺癌等多种类型。根据SEER数据库研究，肺类癌发病率呈上升趋势（目前约1.49例/10万人），可能与检测技术提升和肺癌筛查普及有关。

此类肿瘤占所有肺癌的1-2%，占全身神经内分泌肿瘤的20-30%。发病率的增长促使人们提高认知，并亟需为这类罕见癌症开发更多治疗方案。本文将探讨现有治疗手段以及正在改变晚期肺神经内分泌肿瘤诊疗方式的新兴疗法。

晚期疾病的治疗决策十分复杂，需综合考虑症状、合并症及癌症扩散程度等多重因素。尽管许多临床试验聚焦于胃肠神经内分泌肿瘤，但其结果常被借鉴应用于肺神经内分泌肿瘤，为医生提供更多循证依据。

肿瘤分类与类型

肺神经内分泌肿瘤采用2022年世界卫生组织（WHO）分类系统，分为高分化与低分化两大类。该分类有助于医生预测肿瘤行为并制定最适宜的治疗方案。

高分化肿瘤包括：

• 典型类癌（1级NET）——特征为每2mm²少于2个核分裂象且无坏死
• 非典型类癌（2级NET）——每2mm²2-10个核分裂象和/或存在坏死
• 高核分裂计数和/或Ki-67增殖指数类癌——具有非典型类癌形态学特征，每2mm²超过10个核分裂象和/或Ki-67大于30%

低分化肿瘤（神经内分泌癌）包括：

• 小细胞肺癌——每2mm²超过10个核分裂象且具有特征性小细胞形态
• 大细胞神经内分泌癌——每2mm²超过10个核分裂象且具有大细胞形态

另一重要情况是弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH），被视为癌前病变，可单独发生或与肺类癌并存。

现有治疗方案

晚期肺神经内分泌肿瘤患者有多种治疗选择，方案取决于肿瘤特征、症状及个体因素。

生长抑素类似物（SSA）

生长抑素类似物自1980年代起用于症状控制，仍是晚期神经内分泌肿瘤的一线治疗。该疗法有效是因为92%的肺神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体2（SSTR2），其中典型类癌表达率最高。

虽然肺类癌的前瞻性数据有限，但其他神经内分泌肿瘤的证据指导着治疗：

• PROMID试验显示奥曲肽长效制剂较安慰剂延长中肠神经内分泌肿瘤无进展生存期
• CLARINET试验证明兰瑞肽较安慰剂改善胃肠胰神经内分泌肿瘤无进展生存期

肺类癌的具体数据来自回顾性研究和一项前瞻性试验：

• 对30例转移性肺神经内分泌肿瘤患者的回顾研究显示，一线SSA治疗5年总生存率达53%，无进展生存期为11个月
• 另一项61例患者分析显示一线SSA治疗总生存期58.4个月，无进展生存期17.4个月
• 随机III期SPINET试验比较兰瑞肽与安慰剂，显示兰瑞肽组无进展生存期更长（16.6 vs 13.6个月），客观缓解率达14%

值得注意的是，典型类癌患者中位无进展生存期（21.9个月）优于非典型类癌患者（14.1个月）。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐SSA作为一线治疗。

肽受体放射性核素治疗（PRRT）

PRRT是SSTR2阳性肿瘤治疗的重要进展。最广泛应用的是¹⁷⁷Lu-DOTATATE，基于NETTER-1试验结果于2018年获FDA批准用于胃肠胰神经内分泌肿瘤。

临床研究关键发现：

• NETTER-1试验显示¹⁷⁷Lu-DOTATATE较高效价奥曲肽显著延长无进展生存期（未达到 vs 8.4个月）
• 更新分析显示总生存期48个月 vs 36.3个月（因组间患者交叉未达统计学显著性）
• PRRT组20个月无进展生存率达65.2% vs 对照组10.8%

肺神经内分泌肿瘤患者研究显示积极结果：

• 荷兰443例患者研究（含23例支气管神经内分泌肿瘤）显示支气管组中位无进展生存期20个月，总生存期52个月
• 25例支气管神经内分泌肿瘤回顾分析显示中位无进展生存期17个月，总生存期42个月
• 48例患者研究显示某机构中位无进展生存期23个月（95%CI 18-28），另一机构达59个月（95%CI 50-未达到）

虽然总体耐受良好，但3/4级不良事件包括淋巴细胞减少（9%）和呕吐（7%），2%患者发生骨髓增生异常综合征。PRRT现已成为NCCN指南标准治疗选项。

依维莫司

依维莫司靶向刺激细胞生长增殖的mTOR通路。其用于肺类癌的FDA批准基于RADIANT试验：

• RADIANT-2在429例患者中含44例肺类癌，显示依维莫司改善无进展生存期（总体16.4 vs 11.3个月；肺类癌亚组13.7 vs 5.6个月）
• RADIANT-4显示依维莫司较安慰剂显著延长无进展生存期（11 vs 3.9个月），肺类癌亚组获益相似

LUNA II期试验在124例患者（116例肺类癌）中测试依维莫司单药及与帕瑞肽联用。联合方案效果最佳，无进展生存期16.5个月，优于依维莫司单药（12.5个月）和帕瑞肽单药（8.4个月）。3/4级不良事件包括高血糖（22%）、口腔炎（10%）和腹泻（7%）。

化疗方案

化疗具有重要作用，尤其适用于侵袭性较强或无生长抑素受体表达的肿瘤：

铂类方案：

• 通常用于侵袭性较强的非典型类癌
• 18例患者回顾分析显示依托泊苷方案缓解率达20%
• 另一项39例研究显示19%患者出现缓解

替莫唑胺与卡培他滨（CAPTEM）：

• 具有协同效应，研究显示缓解率约30%
• 20例肺神经内分泌肿瘤回顾研究显示客观缓解率30%，无进展生存期13个月，总生存期68个月
• II期试验显示肺类癌组无进展生存期22个月
• 31例患者替莫唑胺单药治疗无进展生存期5.3个月，总生存期23.2个月

由于缺乏前瞻性数据，治疗持续时间尚不明确，且需考虑骨髓增生异常综合征风险，尤其在PRRT后续治疗时。

新兴与实验性疗法

多项前景广阔的新方法正在研发中以改善晚期肺神经内分泌肿瘤患者预后。

靶向α疗法（TAT）

靶向α疗法是克服当前PRRT耐药性的重要进展。与¹⁷⁷Lu-DOTATATE等β射线疗法不同，α射线在更短距离内释放更高能量，在最小化周围组织损伤的同时实现更精准的细胞杀伤。

三种放射性核素正在研究中：

1. ²¹³Bi——半衰期极短（45分钟）需现场制备，但显示良好疗效
2. ²²⁵Ac——正在全球ACTION-1试验（NCT05477576）中用于¹⁷⁷Lu疗法后进展患者
3. ²¹²Pb——另一种前景广阔的α射线核素

早期证据显示潜力：

• 实验室研究中²¹³Bi-DOTATOC清除癌细胞效果优于¹⁷⁷Lu-DOTATOC
• 病例报告显示1例40岁肺类癌患者经5周期²¹³Bi-DOTATOC治疗后获34个月部分缓解
• ACTION-1试验Ib期发现患者对120kBq/kg ²²⁵Ac-DOTATATE耐受良好

该方法在最小化全身效应的同时实现对癌细胞的强效靶向放疗。

免疫治疗策略

免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌的神经内分泌肿瘤中效果有限，但联合方案展现潜力：

初期失望结果：

• 帕博利珠单抗治疗29例非肺来源3级神经内分泌肿瘤的II期试验缓解率仅3.4%
• 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的DART SWOG 1609试验总体缓解率25%，但低/中级别肿瘤为0%
• CA209-538试验缓解率24%，主要获益于高级别肿瘤
• Spartalizumab在神经内分泌肿瘤中缓解率7.4%，胸部肿瘤效果更佳（16.7%）

前景广阔的联合方案：

• 纳武利尤单抗联合替莫唑胺的II期试验显示显著改善
• 所有神经内分泌肿瘤患者总体缓解率32.1%
• 肺神经内分泌肿瘤患者缓解率高达64%
• 无进展生存期11.1个月，总生存期32个月
• 提示替莫唑胺可能增强肿瘤免疫可见性

这些发现提示，联合治疗策略可能克服肺神经内分泌肿瘤（NETs）通常存在的“冷”免疫微环境。

联合治疗策略

研究人员正日益探索联合疗法，以期获得超越单一药物所能达到的治疗效果。

ATLANT试验：

• 在晚期肺类癌和胸腺神经内分泌肿瘤中联合使用替莫唑胺与兰瑞肽
• 显示出45%的疾病控制率，具有统计学显著性
• 65.8%的患者疾病稳定
• 中位无进展生存期为37.1周
• 治疗耐受性良好，仅5%患者出现3级及以上不良事件

LUNA试验：

• 测试了依维莫司单药、帕瑞肽单药及两药联合方案
• 联合疗法显示出最佳结果（16.5个月无进展生存期）
• 9个月无进展生存率分别为：联合组58.5% vs 帕瑞肽组39% vs 依维莫司组33.3%

这些研究表明，策略性地联合不同作用机制的疗法可能比单一药物提供更好的疾病控制。

重要临床考量

针对晚期肺神经内分泌肿瘤制定治疗决策时需考虑以下重要因素：

多学科诊疗： 鉴于这类肿瘤的复杂性，多学科团队评估对制定最佳治疗方案至关重要，这可确保全面考量所有可选方案（包括临床试验）。

肿瘤特征： 治疗选择应综合考虑：

• 肿瘤分级与分化状态
• 生长抑素受体表达状态
• Ki-67增殖指数
• 疾病进展速度
• 症状存在与否及其严重程度

序贯治疗考量： 治疗顺序至关重要，特别是在肽受体放射性核素治疗（PRRT）后使用烷化剂化疗（如替莫唑胺）时需注意骨髓增生异常综合征风险。

临床试验： 鉴于此类肿瘤罕见性，参与临床试验不仅能获得前沿治疗方案，也有助于为未来患者推进医学认知。目前多项进行中的试验正在研究新型联合方案与新药。

个体化方案： 治疗必须根据患者个体因素量身定制，包括年龄、整体健康状况、其他医疗问题，以及对治疗强度与副作用的个人偏好。

来源信息

原文标题： 晚期/转移性肺神经内分泌肿瘤的当前与新兴治疗策略

作者： 梅根·卢瑟福、玛格丽特·惠利斯、凯瑟琳·托马斯、罗伯特·A·拉米雷斯

出版物： 《当代癌症问题》第49卷（2024年）101061

注： 本篇患者友好型文章基于同行评审研究，在忠实呈现原始科研内容的同时力求使受过教育的患者及照护者易于理解。所有数值数据、研究结果与临床发现均保留自原始出版物。