免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），已成为某些乳腺癌亚型的重要治疗选择。关键临床试验证实，在化疗基础上联合使用帕博利珠单抗等药物，可显著改善三阴性乳腺癌（TNBC）患者的预后——在早期病例中将病理学完全缓解率从14%提升至38%，并在转移性PD-L1阳性患者中延长生存期。对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性乳腺癌，免疫治疗联合方案使高危患者的病理学完全缓解率翻倍。然而，疗效与PD-L1表达等生物标志物密切相关，且免疫相关副作用需谨慎管理。

乳腺癌免疫治疗：当前策略与前沿进展

目录

• 引言：免疫治疗的意义
• 免疫治疗的作用机制
• 三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗
• 激素受体阳性乳腺癌的免疫治疗
• 临床意义
• 挑战与局限
• 患者建议
• 来源信息

引言：免疫治疗的意义

尽管诊疗技术不断进步，乳腺癌仍是美国癌症相关死亡的第二大原因，且发病率持续上升，尤其在50岁以下女性中。传统疗法对不同亚型效果不均，主要包括：

• HR+/HER2-（激素受体阳性，HER2阴性）：占65%
• HER2阳性：相对少见
• 三阴性乳腺癌（TNBC）：缺乏雌激素、孕激素及HER2受体

TNBC侵袭性强，早期患者3年内远处复发率达30%-35%，5年生存率仅64%。免疫治疗通过激活免疫系统攻击癌细胞，已在黑色素瘤和肺癌领域取得突破，近年才应用于乳腺癌。2021年，帕博利珠单抗成为FDA批准的首个用于TNBC的免疫药物，需与化疗联用。本文综述其作用机制、适用人群及关键临床试验成果。

免疫治疗的作用机制

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1等蛋白，解除癌细胞对免疫细胞的“伪装”。正常情况下，癌细胞表面PD-L1与T细胞PD-1结合会抑制免疫攻击，而ICIs阻止该结合，激活T细胞杀伤肿瘤。

ICI与化疗联用可协同增效：化疗杀伤癌细胞释放肿瘤抗原，激活免疫系统；ICI进而增强T细胞反应。但过度激活可能导致免疫相关不良事件（irAEs），即免疫系统攻击健康组织，轻则皮疹，重则自身免疫性疾病，发生率7%-82%。

主要ICI类型包括：

• PD-1抑制剂：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗
• PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗
• CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗

三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗

TNBC缺乏激素靶点，既往以化疗为主。其高肿瘤突变负荷（TMB）易引发免疫应答，早期干预效果尤佳。

早期TNBC

II-III期TNBC术前新辅助化疗联合帕博利珠单抗已成标准，关键试验：

• KEYNOTE-522（1,174例）：帕博利珠单抗+化疗将pCR率从51%提至65%，5年无事件生存率81.3% vs 72.3%，风险降低37%
• IMpassion031（333例）：阿替利珠单抗+化疗使pCR从41%升至58%
• I-SPY2（114例）：帕博利珠单抗+化疗使pCR率翻倍（60% vs 20%）

达到pCR者长期预后最佳。免疫相关严重副作用发生率9%-82%。

治疗后及晚期TNBC

新辅助治疗后残留病灶者：

• 帕博利珠单抗对中度残留癌效果显著（3年生存率84% vs 30%）
• 阿替利珠单抗（IMpassion030）未改善生存（无病生存率12.8% vs 11.4%）

转移性TNBC（共847–943例）：

• KEYNOTE-355：帕博利珠单抗+化疗延长PD-L1阳性（CPS≥10）患者生存（中位OS 23.0 vs 16.1个月；PFS 9.7 vs 5.6个月）
• IMpassion130：阿替利珠单抗+化疗延长PFS（7.2 vs 5.5个月），但未改善总OS；PD-L1阳性亚组OS获益（25.4 vs 17.9个月）
• IMpassion131：阿替利珠单抗+紫杉醇无效（PFS 5.7 vs 5.6个月）

PD-L1状态是关键预测因子，仅阳性患者明确获益。严重免疫副作用发生率5.3%-7.5%。

激素受体阳性乳腺癌的免疫治疗

HR+/HER2-乳腺癌免疫原性低，但高危患者（如高Ki-67指数）可能获益：

• KEYNOTE-756（1,278例）：帕博利珠单抗+新辅助化疗使pCR翻倍（24.3% vs 15.6%），低ER（1–9%）患者获益最大（59% vs 30.2%）；≥3级副作用52.5% vs 46.4%
• CheckMate 7FL（521例）：纳武利尤单抗+化疗将pCR从13.8%提至24.5%，PD-L1阳性（CPS≥1）患者获益显著（44.3% vs 20.2%）；严重副作用35% vs 32%

结果表明免疫治疗或成侵袭性HR+疾病新选择，但需进一步研究。

临床意义

免疫联合方案正改变临床实践：

• 早期TNBC：术前帕博利珠单抗+化疗降低37%复发风险，成为II-III期标准
• 转移性TNBC：帕博利珠单抗+化疗为PD-L1阳性患者延长生存近7个月
• 高危HR+疾病：免疫治疗+化疗或使pCR率翻倍

PD-L1等生物标志物（经肿瘤活检检测）是筛选应答者的关键。“免疫热”肿瘤（高TILs、TMB或PD-L1）患者获益最大。

挑战与局限

当前存在以下限制：

• 生物标志物依赖：仅PD-L1阳性TNBC患者明确应答；HR+疾病标志物仍在探索
• 副作用：免疫相关不良事件（如甲状腺功能异常、结肠炎）发生率高达82%，需糖皮质激素或暂停治疗
• 未解问题：PD-L1阴性TNBC疗效、最佳术后方案、早期复发（<6个月）对策尚不明确
• 试验异质性：阿替利珠单抗联用白蛋白紫杉醇（IMpassion130）有效但联用紫杉醇（IMpassion131）无效，提示方案敏感性

患者建议

基于现有证据：

1. 讨论生物标志物检测：若确诊TNBC或高危HR+乳腺癌，建议检测PD-L1（CPS评分）、TILs或TMB
2. 早期TNBC：II-III期患者可咨询术前帕博利珠单抗+化疗
3. 转移性TNBC：PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+化疗
4. 副作用监测：出现皮疹、腹泻、气促需立即报告，早干预可避免并发症
5. 参与临床试验：新型ICI联合方案（如ADC药物）正用于耐药患者研究

来源信息

原文标题：乳腺癌免疫治疗
作者：Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
出版物：国际分子科学杂志（2024），第25卷第14期
DOI：10.3390/ijms25147517

本文基于同行评审研究撰写，内容通俗易懂。具体诊疗请务必咨询医疗团队。