这项针对奥瑞珠单抗治疗多发性硬化症的全面安全性分析，对5,680名患者进行了长达7年的随访，累计暴露量达18,218患者-年。结果显示，奥瑞珠单抗在长期治疗期间保持了稳定的安全性特征，感染率（76.2例/100患者-年）和严重不良事件发生率（7.3例/100患者-年）与早期试验阶段基本一致。值得注意的是，严重感染率（2.01例/100患者-年）和恶性肿瘤发生率（0.46例/100患者-年）均处于多发性硬化（MS）人群的预期范围内，进一步支持了该治疗的长期安全性。
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奥瑞珠单抗治疗多发性硬化的长期安全性：7年随访数据
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引言：本研究的意义
奥瑞珠单抗（OCR）是治疗复发型多发性硬化（RMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）的重要药物。它通过选择性清除特定B细胞发挥作用，同时保留机体再生这些细胞及维持现有抗体保护的能力，代表了多发性硬化治疗领域的重大进展。
先前短期研究已证实奥瑞珠单抗的疗效和初步安全性，但长期安全性数据仍较为缺乏。本研究回应了患者和临床医生关注的核心问题：长期连续使用奥瑞珠单抗的安全性如何？
对于考虑或正在使用该药的患者而言，了解其长期安全性特征对制定治疗决策至关重要。本研究提供了迄今最全面的安全性分析，对患者进行了长达7年的连续治疗追踪。
研究方法与患者人群
本分析整合了11项临床试验的安全性数据，包括初始对照期和所有受试者均接受奥瑞珠单抗治疗的开放标签延伸阶段。共汇总了5,680名接受至少一剂奥瑞珠单抗的多发性硬化患者数据。
患者人群包括4,376名复发型多发性硬化患者和1,304名原发进展型多发性硬化患者。开始治疗时的中位年龄分别为：RMS患者38岁，PPMS患者47岁，年龄范围18至66岁。这代表了临床实践中常见的多发性硬化患者群体。
奥瑞珠单抗的总暴露量达18,218患者-年，为评估安全性提供了充分数据。超过50%的患者接受至少5剂奥瑞珠单抗，28%接受至少10剂，表明存在长期治疗暴露。
作为背景参考，研究人员还纳入了截至2020年7月的上市后数据。此时全球约有174,508名患者开始奥瑞珠单抗治疗，其中167,684名在药物获批后开始治疗，代表249,971患者-年的真实世界经验。
总体安全性概况
全面分析发现，奥瑞珠单抗在整个7年观察期内安全性特征保持稳定。所有不良事件发生率为每100患者-年248例（95%置信区间246-251），与临床试验早期阶段一致。
严重不良事件发生率为每100患者-年7.3例（95%置信区间7.0-7.7），也与早期观察结果相符。因不良事件导致的治疗中止率为3.19%（5,680名患者中181例），长达7年数据实际上低于对照期比较组（安慰剂组3.35%，干扰素β-1a组6.17%，最长3年数据）。
治疗中止的最常见原因包括：
- 恶性肿瘤（40例，属强制中止范畴）
- 输注相关反应（33例，多发生于首次输注）
- 感染（27例，多为非严重性）
死亡结局罕见，5,680名患者中共报告26例（RMS患者11例，PPMS患者15例），对应18,218患者-年的发生率为每100患者-年0.14例（95%置信区间0.09-0.21）。最常见原因为自杀（7例）、感染（4例）、恶性肿瘤（4例）和心脏事件（3例）。
具体风险详细分析
输注相关反应：这些仍是最常见的不良事件，总体发生率为每100患者-年25.9例（95%置信区间25.1-26.6）。重要的是，后续输注发生率逐渐降低，表明这些反应最常见于初始治疗阶段。
感染：总体感染率为每100患者-年76.2例（95%置信区间74.9-77.4），最常见类型为：
- 尿路感染（每100患者-年12.4例）
- 鼻咽炎（普通感冒，每100患者-年13.4例）
- 上呼吸道感染（每100患者-年9.7例）
- 支气管炎（每100患者-年3.2例）
- 流感（每100患者-年3.7例）
严重感染：发生率为每100患者-年2.01例（95%置信区间1.81-2.23），最常见类型为：
- 尿路感染（每100患者-年0.30例）
- 肺炎（每100患者-年0.30例）
- 蜂窝织炎（皮肤感染，每100患者-年0.14例）
严重疱疹病毒感染罕见（每100患者-年0.03例），未报告乙型肝炎再激活、隐球菌病、曲霉病、李斯特菌病、弓形虫病或巨细胞病毒感染病例。
恶性肿瘤：总体发生率为每100患者-年0.46例（95%置信区间0.37-0.57）。该发生率与多发性硬化人群流行病学数据报告范围一致，提示奥瑞珠单抗治疗未显著增加超出这些患者预期水平的癌症风险。
实验室指标变化与监测
本研究仔细追踪实验室参数，以了解奥瑞珠单抗随时间推移对各类血细胞的影响：
淋巴细胞计数：奥瑞珠单抗治疗导致基线至第12周绝对淋巴细胞计数下降约15%，可能与预期的B细胞清除有关。这些水平随后在整个治疗期间保持稳定。
T细胞：流式细胞术分析显示第2周时CD3+ T细胞群下降≤6%，主要源于CD8+ T细胞减少而非CD4+ T细胞。这些水平在延伸期逐渐恢复至基线。
中性粒细胞：多数患者中性粒细胞水平维持在正常范围内。RMS试验中，奥瑞珠单抗组显著中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L）比例为4.4%，而干扰素β-1a组为18.2%。
免疫球蛋白：研究发现抗体水平的重要变化：
- IgM水平平均下降55.8%（平均降低0.78 g/L）
- IgG水平以年均0.33 g/L（2.99%）的速度下降
- IgA水平呈现类似逐渐下降趋势
尽管存在这些降低，免疫球蛋白水平低于正常值下限的患者比例仍相对较低（OPERA人群第312周时IgG为7.7%）。
真实世界经验与上市后数据
截至2020年7月，全球约174,508名开始奥瑞珠单抗治疗患者的上市后数据与临床试验结果一致。真实世界环境中的死亡率略高，为每100患者-年0.28例（95%置信区间0.26-0.31），这与真实世界使用中患者群体更广泛、选择性更低的特点相符。
关于进行性多灶性白质脑病（PML）——某些免疫抑制治疗可能发生的严重脑部感染，截至2020年7月临床试验中未报告病例。但临床试验外报告了9例确诊病例，其中8例被认为是既往使用其他免疫抑制药物治疗的"遗留"病例。
这表明奥瑞珠单抗的PML风险似乎较低，特别是在未既往使用强效免疫抑制治疗的患者中。
结论与临床意义
这项为期7年的全面安全性分析为考虑或正在使用奥瑞珠单抗治疗多发性硬化的患者提供了令人安心的数据。研究表明，临床试验中连续使用奥瑞珠单抗长达7年，随后超过3年的更广泛真实世界使用，保持了良好且可控的安全性特征。
更长治疗时间未出现新的安全性问题，这对多发性硬化等需要长期治疗的慢性疾病尤为重要。严重感染和恶性肿瘤发生率与多发性硬化人群预期范围一致，提示奥瑞珠单抗治疗未显著增加这些风险。
随时间推移观察到的免疫球蛋白水平逐渐下降需要持续监测，但这一发现的临床意义需进一步研究，因为严重感染率未呈现相应的时间相关性上升。
研究局限性
尽管本研究提供了广泛的安全性数据，仍需注意若干局限性。使用开放标签延伸数据和历史对照进行比较意味着这属于III类证据，不如随机对照试验数据稳健。
临床试验患者人群可能不能完全代表临床实践中的所有多发性硬化患者，因为试验通常排除有特定合并症或疾病更晚期的患者。上市后数据有助于解决这一局限，但在报告一致性和完整性方面存在自身挑战。
此外，虽然7年代表了实质性随访时间，但仍需要更长期数据以完全了解数十年治疗的安全性特征，这对可能长期使用该药物的年轻多发性硬化患者尤为重要。
患者建议
基于这项广泛的安全性分析，使用奥瑞珠单抗的患者可对其长期安全性特征感到安心。然而，仍需遵循以下几项重要建议：
- 持续常规监测：在整个治疗过程中，定期进行血液检测以监测淋巴细胞计数、中性粒细胞计数及免疫球蛋白水平仍然至关重要。
- 及时报告感染：尽管多数感染并不严重，鉴于严重感染风险略有增加，患者应及时向医疗团队报告任何感染迹象。
- 坚持输注前用药：后续输注中输液反应发生率逐渐降低，支持在每次输注前继续采用标准的前驱用药方案。
- 保持常规癌症筛查：恶性肿瘤发生率与多发性硬化（MS）患者的预期水平一致，强调无论采用何种治疗，都应进行适龄癌症筛查的重要性。
- 与神经科医生沟通疑虑：对长期治疗的所有担忧都应与医疗团队讨论，他们能帮助权衡疾病控制获益与潜在风险。
本研究进一步证实，奥瑞珠单抗（ocrelizumab）对复发型和原发进展型多发性硬化症始终是重要的治疗选择，且长期安全性特征稳定。
来源信息
原文标题：奥瑞珠单抗在复发型及原发进展型多发性硬化症患者中的安全性
作者：Stephen L. Hauser（医学博士）、Ludwig Kappos（医学博士）、Xavier Montalban（医学博士、哲学博士、工商管理硕士）、Licinio Craveiro（医学博士、哲学博士）、Cathy Chognot（哲学博士）、Richard Hughes（医学博士）、Harold Koendgen（医学博士、哲学博士）、Noemi Pasquarelli（哲学博士、理学硕士）、Ashish Pradhan（医学博士）、Kalpesh Prajapati（理学硕士、哲学硕士）、Jerry S. Wolinsky（医学博士）
出版物：《神经病学》2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700
注：本文为患者友好型文章，基于经同行评审的研究，旨在准确呈现原始研究结果的同时使其易于非专业读者理解。