这项针对奥法妥木单抗治疗复发型多发性硬化（RMS）的综合安全性分析，对1,969名患者进行了长达3.5年的随访。结果显示，83.8%的患者至少经历过一次不良事件，但多数为轻度至中度，仅9.7%的患者出现严重事件。值得注意的是，研究期间未发生机会性感染或进行性多灶性白质脑病病例，恶性肿瘤风险也维持在较低水平。分析表明，奥法妥木单抗在长期应用中安全性良好，支持其对RMS患者具有积极的长期获益-风险特征。
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奥法妥木单抗治疗复发型多发性硬化的长期安全性：3.5年随访结果
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引言：了解奥法妥木单抗治疗
奥法妥木单抗是首个获批用于治疗复发型多发性硬化（RMS）的全人源抗CD20单克隆抗体。与源自动物的其他药物不同，它完全基于人类基因序列构建，因此引发免疫反应的风险通常较低。该药物通过靶向B细胞表面的CD20受体发挥作用，这一靶点在多发性硬化的炎症和神经损伤过程中起关键作用。
治疗方案采用皮下注射：起始负荷剂量在第0、1、2周给药，随后每月注射20 mg维持剂量。既往研究已证实其对RMS的疗效，而长期安全性需通过延长随访进一步评估。本次分析提供了长达3.5年的奥法妥木单抗治疗安全性数据，为患者长期用药选择提供了重要参考。
研究方法与患者人群
本研究汇总多项临床试验数据以评估长期安全性。完成3期ASCLEPIOS I/II试验、2期APLIOS试验或2期APOLITOS试验的患者可进入ALITHIOS扩展研究。ALITHIOS是一项自2018年11月启动、持续至2029年的3b期开放标签试验。
安全性分析共纳入1,969例患者，分为两组：1,292例从既往研究持续接受奥法妥木单抗治疗（持续治疗组），以及677例从特立氟胺转换为奥法妥木单抗（新转换组）。研究收集了全面的安全性数据，包括不良事件、实验室指标，并对感染、恶性肿瘤和免疫球蛋白水平进行专项监测。
分析周期从患者首次用药开始，至末次给药后100天结束，数据截止日期为2021年1月29日。这一全面分析方法确保了即时和延迟安全性信号的捕捉，完整呈现了药物的安全性特征。
患者人口学特征与治疗暴露情况
患者人群符合多发性硬化的典型特征。1,969例患者平均年龄38.7岁，女性占68.3%。大多数（94.9%）为复发缓解型多发性硬化，5.1%为继发进展型。平均确诊时间6.4年，残疾程度中等，扩展残疾状态量表（EDSS）平均评分2.9分。
两组治疗暴露存在差异：持续治疗组中位治疗时间35.5个月（约3年），总暴露量3,253患者-年；新转换组中位治疗时间18.3个月（约1.5年），总暴露量986患者-年。值得注意的是，截至数据分析时，92.1%的患者仍在接受治疗，表明治疗依从性良好。
主要安全性发现
总体安全性特征与短期研究一致。1,969例患者中，1,650例（83.8%）至少经历一次不良事件，但多数为轻至中度。仅9.0%的患者发生3级或4级（严重）不良事件，9.7%报告严重不良事件。
暴露校正发生率（EAIR，每100患者-年）如下：
- 任何不良事件：148.7
- 严重不良事件：4.8
- 导致治疗中止的不良事件：5.8
注射相关反应较常见但多可控。24.8%的患者出现全身性反应（注射后24小时内），11.5%出现注射部位反应。这些反应在首次注射后最多见，随给药次数增加而减少。仅6例患者因注射相关反应中止治疗。
研究期间报告2例死亡（均属持续治疗组）：1例死于COVID-19肺炎，1例死于自杀。研究者判定死亡与奥法妥木单抗治疗无关。
感染事件详细分析
感染事件受到严密监测。共1,070例患者（54.3%）发生感染，暴露校正发生率为每100患者-年44.1例。最常见感染包括：
- 鼻咽炎（普通感冒）：16.8%
- 上呼吸道感染：10.3%
- 尿路感染：9.8%
- COVID-19：5.8%
58例患者（2.9%）发生严重感染，暴露校正发生率为每100患者-年1.4例。最常见严重感染为阑尾炎（0.6%）、肺炎（0.5%）和COVID-19肺炎（0.4%）。未发现机会性感染、乙肝再激活或进行性多灶性白质脑病（PML）病例——这些是某些免疫抑制疗法需特别关注的问题。
感染率随时间保持稳定，未随治疗延长而上升，这对考虑长期治疗的患者具有重要意义。
免疫球蛋白水平变化
由于奥法妥木单抗作用于产生免疫球蛋白的B细胞，研究密切监测了免疫球蛋白水平。结果显示，平均IgG水平在整个治疗期间保持稳定，而平均IgM水平随时间逐渐下降，但多数患者仍维持在正常值下限以上。
10.9%的患者出现IgM水平下降，这是治疗中止的最常见原因（53例，占所有中止事件的46.1%）。研究方案规定当免疫球蛋白水平显著下降时应中断治疗，因此导致了这些中止。
关键的是，免疫球蛋白水平下降未增加严重感染风险。这一发现表明，对多数患者而言，IgM下降可能不具临床意义。
研究结果对患者的临床意义
这项长期随访研究为考虑奥法妥木单抗治疗的患者提供了令人安心的数据。安全性特征在长达3.5年的治疗中保持稳定，未出现新的安全问题。低严重感染率且无机会性感染或PML病例，尤其令人鼓舞。
从特立氟胺转换而来的患者，其安全性特征与长期持续治疗者相似（尽管新转换组不良事件发生率略低：77.1% vs 87.3%），表明转换治疗通常耐受良好。
IgG水平稳定、IgM下降可控且不伴感染风险增加，说明奥法妥木单抗所致的B细胞耗竭在多数患者中不会导致有临床意义的免疫损伤。这支持该药物在长期RMS管理中具有积极的获益-风险比。
研究局限性
尽管提供了有价值的长期安全性数据，本研究仍存在若干局限。开放标签设计（患者和医生均知晓用药）可能影响不良事件报告，但更能反映真实临床实践。
3.5年的随访时间可能不足以检测极罕见或迟发性不良事件。ALITHIOS试验将持续至2029年，未来将提供更长期数据。
患者人群均来自临床试验，虽符合严格入组标准，但可能无法完全代表所有多发性硬化患者。不过，大样本量（1,969例）和广泛地域代表性增强了结果的普遍适用性。
患者建议
基于全面安全性结果，考虑奥法妥木单抗治疗的患者可对其长期安全性抱有信心。以下实践建议供参考：
- 预期可控的注射反应：多数注射相关反应见于首次给药，随注射次数增加而减轻。预处理用药或有助于缓解症状。
- 注意感染监测：虽严重感染少见，患者仍应保持预防意识，并及时向医生报告任何感染迹象。
- 坚持定期监测：研究方案包含定期实验室检查，特别是免疫球蛋白水平。患者应遵循医嘱完成随访监测。
- 长期治疗耐受性良好：高治疗持续率（92.1%患者仍在治疗）表明多数患者可良好耐受长期用药。
- 转换治疗的安全性：从其他疗法转换至奥法妥木单抗通常耐受良好，安全性特征与长期用药者相似。
信息来源
原文标题：复发型多发性硬化患者持续暴露于奥法妥木单抗长达3.5年的安全性经验
作者：Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos
出版物：《多发性硬化杂志》2022年第28卷第10期1576–1590页
注：本文基于同行评审研究撰写，在准确呈现科学发现的同时，力求使患者与照护者易于理解。