法国一项针对6,318名多发性硬化症患者的综合研究表明，自2013年实施风险分层指南以来，那他珠单抗治疗相关的进行性多灶性白质脑病（PML）风险显著降低。2013年前，PML年发病率以每年45.3%的速度递增；而指南推行后，年发病率转为每年下降23.0%。研究证实，系统性开展约翰·坎宁安病毒（JCV）检测并加强临床监测，可大幅减少这一严重治疗并发症的发生，同时使适宜患者继续受益于那他珠单抗的疗效。
More from All
More from Diagnostic Detectives Network
那他珠单抗治疗多发性硬化：法国风险监测如何降低PML并发症
目录
背景：了解那他珠单抗的PML风险
进行性多灶性白质脑病（PML）是一种罕见但严重的脑部感染，由约翰·坎宁安病毒（JCV）引起。该病毒普遍存在于健康人体内，通常不引发症状。然而，在免疫系统受损的人群中——包括接受某些多发性硬化（MS）药物治疗的患者——病毒可能被激活并攻击脑部保护层，导致严重神经损伤甚至死亡。
那他珠单抗（商品名Tysabri）是一种高效的多发性硬化治疗药物，通过阻止免疫细胞进入大脑、减轻炎症反应发挥作用。自获批以来，该药与PML病例的关联为患者和医生带来了重大治疗抉择难题。2012年前，已识别出三个主要风险因素：治疗持续时间超过24个月、既往使用免疫抑制剂、以及JCV抗体阳性。
2013年，法国实施了全国性风险最小化策略，包括常规JCV检测和基于个体风险特征的治疗指南。本研究旨在评估这些措施是否实际降低了法国那他珠单抗使用者的PML发病率。
研究方法：研究如何开展
研究人员分析了2007年4月15日至2016年12月31日期间法国多发性硬化登记库（OFSEP）的数据。该登记库汇集了法国各地MS专科中心和神经科医生网络的信息，覆盖了全国超过一半的MS患者。
研究纳入了在此期间接受至少一次那他珠单抗输注的6,318名患者，构成“风险人群”。团队从中确认了45例确诊PML病例，排除了仅疑似或未充分证实的病例。
研究人员通过将PML病例数除以那他珠单抗暴露总人年数来计算发病率，并采用泊松回归等统计模型分析发病率随时间的变化，重点比较2013年风险最小化策略广泛实施前后的差异。
研究还调查了治疗中心的PML风险管理实践，包括JCV检测和磁共振成像（MRI）监测的频率。
主要发现：含全部数据的详细结果
在6,318名患者中，74.1%（4,682名）为女性，MS发病平均年龄为28.5岁。患者平均接受那他珠单抗治疗39.6个月，21.7%（1,372名）曾有免疫抑制剂使用史。
在22,414人年的那他珠单抗暴露期间，共记录45例确诊PML病例，相当于总体发病率为每1,000人年2.00例（95% CI, 1.46-2.69）。
最显著的发现是PML发病率趋势的显著变化：
- 2013年前： PML发病率每年增加45.3%（IRR, 1.45; 95% CI, 1.15-1.83; P = .001）
- 2013年后： PML发病率每年降低23.0%（IRR, 0.77; 95% CI, 0.61-0.97; P = .03）
其他重要发现包括：
- 年轻患者（30岁以下）的PML风险比年长患者低80%
- 大多数PML病例（80%）发生在治疗两年后
- 最高风险期出现在治疗第四年，每1,000名患者6.1例（95% CI, 3.2-8.99）
- 17.7%的PML病例（8名患者）在停用那他珠单抗后出现症状，多在6个月内
- PML患者死亡率为24.4%（11名患者）
治疗中心调查显示一致的风险管理实践：
- 97.1%的中心在开始那他珠单抗治疗前进行JCV检测
- 90.9%每6个月对JCV阴性患者复测
- 81.8%对JCV阴性患者进行年度MRI监测
- 87.5%增加JCV阳性患者的MRI监测频率
临床意义：对患者意味着什么
本研究有力证明，系统性风险管理能显著降低PML风险，同时让患者持续受益于那他珠单抗的疗效。2013年后PML发病率每年下降23%，表明JCV检测和适当监测策略切实有效。
对考虑那他珠单抗治疗的患者而言，这些发现提供了信心。研究表明通过规范监测，风险可以得到有效控制。研究还证实年轻患者的PML风险显著较低，这可能影响不同年龄组的治疗决策。
该研究支持当前指南，建议所有那他珠单抗使用者定期进行JCV检测和MRI监测，并验证了对JCV阳性或治疗时间较长患者加强监测的做法。
最重要的是，本研究显示医学界已制定出有效策略，能够管理这一高效MS治疗的PML风险，使更多患者能更安全地获益。
局限性：研究未能证实的内容
尽管本研究提供了有力证据，但仍存在若干局限。作为观察性研究，它能显示关联但无法确证风险最小化策略直接导致PML病例减少，其他因素可能也参与了这一下降。
研究数据仅更新至2016年，尽管2017年（5例）和2018年（2例）报告的额外PML病例支持持续下降趋势，但因这些年份的患者总数数据不全，未纳入正式分析。
较长治疗时间（超过4年）的风险估计置信区间较宽，因为较少患者治疗至此阶段，且这些患者多为JCV阴性、PML风险较低。
最后，本研究在法国进行，其他国家的临床实践可能有所不同，但PML风险因素和风险管理原则在全球范围内可能相似。
建议：给患者的可操作指导
基于本研究，使用或考虑那他珠单抗的患者应：
- 确保定期JCV检测： 治疗前完成检测，若初始阴性则每6个月复测
- 遵循推荐MRI监测： JCV阴性患者通常年度MRI，阳性者需增加频率
- 讨论个人风险因素： 与神经科医生共同评估治疗时长、年龄和既往免疫抑制剂使用史
- 警惕症状变化： 及时报告任何新发神经症状，即使已停药
- 参与共同决策： 与医疗团队协作，权衡那他珠单抗的疗效与个人PML风险
本研究证明，通过适当监测，那他珠单抗可以比以往认为的更安全使用。PML病例的显著减少表明，遵循当前指南能在保障患者安全的同时，使其获得这一高效治疗。
来源信息
原文标题： 法国那他珠单抗使用者中进行性多灶性白质脑病发病率及风险分层
作者： Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; 等
出版物： JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670
注： 本文基于JAMA Neurology发表的同行评审研究，以患者友好的方式呈现，在保留所有重要科学发现和数据的同时，使信息更易于患者和照护者理解。