应对雌激素受体阳性乳腺癌：长期治疗新进展

目录

• 引言：了解您的乳腺癌类型
• 晚期复发的挑战：为何癌症可能在多年后复发
• 延长内分泌治疗：权衡获益与副作用
• 降低复发风险的附加治疗
• 识别晚期复发高风险患者
• CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的应用
• CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用
• 新型SERD治疗：靶向雌激素受体的进展
• 对患者的意义：实际影响
• 认识当前研究的局限性
• 乳腺癌治疗的未来方向
• 信息来源

引言：了解您的乳腺癌类型

雌激素受体阳性（ER阳性）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占所有确诊患者的三分之二。这种癌症也称为管腔型乳腺癌，其特点是癌细胞具有雌激素受体，意味着雌激素可促进其生长。

尽管现有有效治疗可显著降低早期复发风险，但管理该疾病的最大挑战仍是晚期复发——即癌症在初次诊断和治疗多年后再次出现。本综述探讨了理解和应对这一持续风险的最新进展，包括改变医生对ER阳性乳腺癌患者长期护理方式的新药物和治疗策略。

晚期复发的挑战：为何癌症可能在多年后复发

雌激素受体阳性乳腺癌最令人担忧的是其晚期复发模式。超过一半的疾病复发发生在初次诊断5年后，形成了相对有限的早期复发风险与持续长期风险之间的终身权衡。

目前，任何5年后发生的复发均被归类为“晚期”，尽管大多数临床试验仅跟踪10年结果，诊断后20-30年以上的数据非常有限。有趣的是，预测早期复发的相同因素——肿瘤大小和淋巴结状态——在治疗后多年仍能预测晚期复发风险。

研究人员认为，乳腺癌细胞可经历上皮-间质转化过程，使其在诊断前就能逃离原发肿瘤进入血液。其中一些细胞随后可经历逆过程（间质-上皮转化）并定居于骨髓，特别是在骨内膜微环境中，它们可能休眠多年。

骨髓微环境中因素的微妙平衡可能决定了这些休眠细胞最终是死亡还是重新激活导致癌症复发。完全未解之谜是这些细胞如何“记住”它们源自大肿瘤或淋巴结阳性肿瘤，因为这些经典风险因素在多年后仍能预测晚期复发风险。

延长内分泌治疗：权衡获益与副作用

由于复发风险持续超过5年，研究人员探索了延长内分泌治疗持续时间。令人信服的想法是，如果风险持续存在，治疗也应相应持续。然而，这种方法因累积副作用可能超过获益以及随时间推移治疗效果丧失而存在显著局限性。

称为选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的口服药物，如他莫昔芬，和芳香化酶抑制剂（AIs）构成辅助内分泌治疗的主力。多项研究探讨了延长标准5年治疗：

• ATLAS和aTTom试验：10年他莫昔芬降低了复发风险，但未明确影响总死亡率，同时增加了子宫内膜癌和肺栓塞风险
• 绝经后女性：在5年他莫昔芬后添加AIs在三个大型临床试验中显示出显著改善
• 延长试验：当AIs已在前5年使用时，结果变得更具争议性

基于当前证据，约7年的辅助内分泌治疗似乎为大多数管腔型早期乳腺癌患者提供了最佳获益-风险比。必须仔细平衡累积副作用（包括内分泌治疗常见的骨骼健康损害）与潜在的复发风险降低。

降低复发风险的附加治疗

降低长期复发风险的另一种方法是在标准内分泌治疗基础上添加额外药物。骨靶向治疗在这方面显示出特别前景：

辅助双膦酸盐已证明能减少复发和乳腺癌死亡率，但仅限于绝经后女性。这些药物不仅改善骨骼健康（常因内分泌治疗受损），而且似乎以不利于休眠癌细胞重新激活的方式改变骨微环境。

最近研究显示，即使相对短期的地诺单抗（一种抗RANK配体抗体）辅助治疗也能在停药多年后减少乳腺癌复发。这表明在积极治疗期间的短暂干预可能对晚期复发具有长效保护作用。

CDK4/6抑制剂代表另一类可添加到标准内分泌治疗的药物。这些药物在转移性乳腺癌中改变了临床实践，现被认为是晚期激素受体阳性乳腺癌一线或二线治疗与内分泌治疗联合的标准护理。

其他抑制mTOR、PI3CA和AKT通路的靶向治疗在特定转移性乳腺癌患者亚组中显示出有效性。然而，由于显著的副作用特征，它们在辅助设置中的使用仍不确定。

识别晚期复发高风险患者

应对乳腺癌晚期复发的主要挑战是识别哪些患者实际处于风险中。所有附加干预都有副作用，且不太可能所有10年无复发的患者都会为可能仅1%的年复发风险接受额外治疗。

已开发多基因测试评估复发风险，主要用于协助决定患者是否需要化疗。其中一些测试已应用于晚期复发场景，尽管对大多数而言，这是从专注于诊断后前5年数据的推断。

目前，仅乳腺癌指数显示出一些预测延长治疗持续时间获益的效用。最近，技术已发展到检测血液中循环肿瘤DNA，这可能有助于识别临床治愈但生物学上濒临疾病复发的患者。

然而，关于测试频率、可负担性，最重要的是，为识别出的高风险患者提供何种干预，许多问题仍未解答。伦理和沟通方面意义重大——一旦告知患者复发风险增加，我们应有有意义的干预措施提供，最好通过临床试验。

CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的应用

对于晚期乳腺癌患者，在一线内分泌治疗中添加CDK4/6抑制已成为绝大多数ER阳性、HER2阴性疾病的标准护理。所有三种可用CDK4/6抑制剂（阿贝西利、帕博西利和瑞博西利）在无进展生存方面显示相似效果，并被治疗指南推荐。

这些药物之间的选择通常取决于医生选择和副作用特征：

• 阿贝西利：腹泻、疲劳和血栓栓塞发生率较高
• 瑞博西利和帕博西利：骨髓抑制和中性粒细胞减少发生率较高
• 瑞博西利：恶心和肝功能异常发生率较高，罕见QTc延长

临床建议通常考虑在患者出现特定药物特征性副作用时更换CDK4/6抑制剂。所有三种药物都有小（1%-2%）的肺炎风险，需要医生警惕呼吸道症状。

识别可能不从CDK4/6抑制剂获益患者的生物标志物测试仍然有限。仅具有特定遗传改变——RB1缺失突变/删除（约2%初治乳腺癌）或基底样基因表达谱（约2%）——的癌症显示明确耐药，但在临床实践中可靠识别这些具有挑战性。

CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用

两年辅助阿贝西利，联合芳香化酶抑制剂加或不加卵巢抑制，已成为ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌高风险患者的标准治疗。MONARCH-E试验证明了这种方法的显著获益：

初步结果显示中位随访15.5个月后风险比为0.75（意味着复发风险降低25%）。最近42个月更新显示获益加强，阿贝西利组4年无浸润性疾病生存率为85.5%，对照组为78.6%（风险比0.653，意味着风险降低34.7%）。

试验显示明确的“持续获益”，第1-2年（治疗期间）风险比为0.674，3年以上（完成阿贝西利后）为0.602。4年时6.9%的绝对获益明确支持向符合试验标准（四个或更多阳性淋巴结，或一至三个节点附加高风险特征）的高风险患者提供阿贝西利。

有趣的是，辅助设置揭示了药物间的差异。虽然阿贝西利显示显著获益，但PALLAS试验发现2年辅助帕博西利无获益（风险比0.96）。这种差异可能源于阿贝西利额外弱抑制CDK2，这可能增强对主导早期复发的内分泌耐药癌症的活性。

新型SERD治疗：靶向雌激素受体的进展

靶向雌激素受体仍然是治疗ER阳性乳腺癌最有效的方法。一类新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）正在进入临床实践，elacestrant现已可用于晚期ESR1突变乳腺癌患者。

这些新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）在晚期治疗中已显示出活性，并正快速进入早期乳腺癌试验阶段。诸如Giredestrant、Imlunestrant、Elacestrant和Camizestrant等药物，对通常抵抗标准内分泌治疗的ESR1突变癌症似乎特别有效。

一些证据表明，这些新药甚至可能阻止ESR1突变的发展，使其成为未来治疗标准的有力候选者。目前，多项大型临床试验正在早期乳腺癌环境中评估这些药物，这可能会在未来几年显著改变治疗模式。

开发出可替代如氟维司群等注射用SERD的有效口服药物，代表了在患者便利性和生活质量方面的重大进步，同时可能为抵抗性ER阳性乳腺癌提供更佳疗效。

对患者的意义：实际影响

对于当前正在为ER阳性乳腺癌做出治疗决策的患者，本研究提出了几个关键的实际应用：

1. 辅助CDK4/6抑制 使用阿贝西利可显著降低复发风险，是高危早期乳腺癌患者的标准护理
2. Elacestrant 为晚期乳腺癌且循环肿瘤DNA中检测到ESR1突变的患者提供了新的治疗选择
3. 口服选择性雌激素受体降解剂（SERD） 正在多项临床试验中进行测试，可能成为未来内分泌治疗的主流
4. 晚期复发 仍然是一个关键挑战，超过一半的复发发生在诊断后5年或更长时间，需要持续警惕

患者应与肿瘤科医生讨论其个体复发风险，考虑肿瘤特征、基因检测结果以及对长期治疗的耐受性。决定是否进行延长内分泌治疗或额外治疗时，应权衡潜在的复发风险降低与生活质量影响及治疗副作用。

认识当前研究的局限性

尽管在理解和治疗ER阳性乳腺癌方面取得了显著进展，但我们当前的知识仍存在重要局限：

大多数临床试验数据库仅延伸至10年，关于诊断后20-30年以上的真正长期结果数据非常有限。这一空白使得理解ER阳性乳腺癌的完整自然史及我们治疗的最终效果变得困难。

延长内分泌治疗试验的混合结果突显了更长的治疗并非对每位患者总是更好。最佳持续时间必须根据复发风险、治疗耐受性和患者偏好进行个体化。

虽然像循环肿瘤DNA这样的新生物标志物在识别有晚期复发风险的患者方面显示出前景，但关于检测频率、解释以及最重要的是，为检测阳性的患者提供何种干预措施，仍存在许多问题。

或许最大的局限是我们对癌症休眠的基本理解不足——如何识别、测量和处理可能在初始治疗多年后重新激活的休眠癌细胞。只有当我们解开这些谜团，才能真正预防和有效治疗晚期疾病复发。

乳腺癌治疗的未来方向

ER阳性乳腺癌治疗的未来在于几个目前正在研究中的有前景的方向：

研究人员正在探索在疾病进展后继续CDK4/6抑制是否带来益处。II期MAINTAIN试验发现，在进展后更换内分泌治疗和CDK4/6抑制剂可改善无进展生存期，而PACE研究未显示继续使用相同CDK4/6抑制剂有益。

PADA-1试验证明，当循环肿瘤DNA中出现ESR1突变时（在临床进展之前），从芳香酶抑制剂转换为氟维司群可改善结果。这种基于分子而非临床进展的治疗调整方法正在SERENA-6试验中进一步研究。

对于辅助阿贝西利治疗后复发的患者，指导治疗的证据有限。当前的临床实践通常涉及，如果自上次治疗以来已过去足够时间，会重新尝试CDK4/6抑制，尽管这种方法缺乏强有力的临床试验支持。

最终目标仍然是将我们的治疗目标从增殖肿瘤细胞转向处理休眠和静息状态。只有当我们能够有效识别、预防和治疗休眠癌细胞时，我们才能真正开始谈论治愈ER阳性乳腺癌。

来源信息

原文标题： 管理漫长而曲折的道路：雌激素受体阳性乳腺癌

作者： Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

出版物： 2023 ASCO教育书

DOI： https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，旨在将复杂的科学信息转化为受教育患者可访问的内容。始终咨询您的医疗团队，以获得针对您具体情况量身定制的个人医疗建议。