近期在儿童低级别脑肿瘤遗传驱动机制研究领域取得重大突破，催生了革命性的靶向疗法，其疗效显著优于传统化疗。关键研究数据表明，针对BRAF V600E突变型肿瘤，达拉非尼联合曲美替尼治疗方案可实现47%的客观缓解率和20个月的无进展生存期，而传统化疗组仅达到11%的缓解率和7个月生存期。此类精准药物特异性作用于驱动多数儿童低级别胶质瘤的MAPK信号通路异常，不仅为肿瘤控制提供新希望，更有效规避了传统治疗带来的严重副作用。
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儿童低级别脑瘤的靶向治疗新进展：全面指南
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引言：认识儿童低级别胶质瘤
儿童低级别胶质瘤是儿童及青少年中最常见的中枢神经系统肿瘤，约占该年龄段所有脑瘤的三分之一。这类肿瘤通常生长缓慢，但根据其位置可能导致严重症状，包括高达25%的患者出现颅内压增高，另有相当比例患者出现癫痫发作。
虽然许多肿瘤可通过手术切除且治愈率较高，但研究表明高达50%的患者术后可能残留部分肿瘤，约30%需要额外的非手术治疗。传统方法包括常规化疗和放疗，但这些治疗伴随显著副作用和长期影响，尤其对发育中的儿童更为明显。
近期世界卫生组织分类系统根据组织学特征和分子特性对这些肿瘤进行划分，其中大多数由MAPK信号通路异常驱动。这一认识的深入为靶向治疗开辟了新途径，能够专门针对驱动肿瘤生长的遗传变异。
关键遗传学发现推动治疗革新
过去二十年的突破性研究发现，大多数儿童低级别胶质瘤由MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路异常驱动。最常见改变包括BRAF V600E点突变（占病例15-20%）及BRAF融合事件，特别是与KIAA1549基因的融合。
研究人员已识别出驱动这些肿瘤的三类RAF突变：I类突变为激活点突变，导致BRAF持续激活；II类突变涉及独立于RAS信号传导的RAF融合；III类突变通过不当结合RAS蛋白增强RAF激活。理解这些区别至关重要，因为它们决定了哪些靶向治疗有效。
除BRAF改变外，科学家还发现了许多其他遗传驱动因子，提供了更多治疗靶点：
- FGFR（成纤维细胞生长因子受体）融合
- MYB/MYBL1（成髓细胞瘤转录因子家族）改变
- MN1（脑膜瘤1号肿瘤抑制基因）融合
- NTRK（神经营养因子受体激酶）融合
- KRAS（Kirsten RAS癌基因同源物）突变
- ROS1（受体酪氨酸激酶ROS原癌基因1）突变
- PRKCA（蛋白激酶Cα）改变
- PDGFR（血小板衍生生长因子受体）扩增
这些发现从根本上改变了治疗策略，从通用化疗转向基于个体肿瘤特定遗传谱的精准医疗。
靶向治疗的重大突破
最重要的进展是开发了BRAF和MEK抑制剂，专门针对驱动这些肿瘤的MAPK通路异常。临床试验显示，达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）联合疗法取得了显著成功。
在一项里程碑式的I/II期研究（NCT02124772）中，研究人员用曲美替尼单药治疗13例患者，达拉非尼加曲美替尼联合治疗36例患者。结果显示疗效差异显著：曲美替尼单药组无进展生存期为16.4个月，而联合治疗组达36.9个月。
随后一项更大的II期试验（NCT02684058）直接比较了联合疗法与常规化疗。该试验以2:1比例随机分配110例患者接受达拉非尼加曲美替尼或标准卡铂和长春新碱化疗。结果改变了临床实践，为符合条件的患者确立了新的标准治疗方案。
对于BRAF融合而非V600E突变的肿瘤，托沃拉非尼等新药显示出令人鼓舞的结果。这种泛RAF抑制剂最近获FDA批准用于复发/难治性儿童低级别胶质瘤伴BRAF融合，基于一项II期试验显示总缓解率达51%。
治疗反应详细数据
临床试验结果有力证明了靶向治疗优于常规化疗。在比较达拉非尼加曲美替尼与化疗的II期试验中，18.9个月时靶向治疗组总缓解率为47%，而化疗组仅为11%。
更重要的是，靶向治疗组的反应大多在治疗开始后4个月内出现，意味着患者家庭能相对较快看到效果。靶向治疗组无进展生存期显著更长，为20.1个月，而化疗组为7.4个月。
对于影响视路通路的肿瘤患者，靶向治疗的视力结果明显更好。接受达拉非尼加曲美替尼的患者中34%视力改善，而接受化疗的患者仅11%改善。这对可能面临永久视力丧失的儿童意味着关键的生活质量提升。
其他靶向药物在特定情况下也显示出良好效果：
- 司美替尼在1型神经纤维瘤病伴不可切除丛状神经纤维瘤患者中实现了84%的3年无进展生存率
- 曲美替尼单药在进展性低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤中显示出延长进展时间的有效性
- 靶向mTOR通路的依维莫司在复发或进展性低级别胶质瘤中显示中位无进展生存期为11.1个月
潜在副作用解析
虽然靶向治疗通常比常规化疗副作用更轻，但仍存在需要家庭了解的独特挑战。MEK抑制剂最常见的副作用包括体重变化——高达57%的患者体重增加，19%体重减轻。
其他常见报告的副作用包括：
- 甲沟炎（指甲炎症），由药物诱导的中性粒细胞性小叶脂膜炎引起
- 腹泻和胃肠道不适
- CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高
- 皮肤干燥和皮疹
- 毛发颜色改变（特别是托沃拉非尼）
- 疲劳和能量水平下降
- 贫血和其他血细胞计数变化
值得注意的是，医生观察到一些接受这些药物的儿童生长速度减慢，需要仔细监测和可能的剂量调整。虽然成人患者报告了心肌病，但迄今为止在儿科患者中未观察到这一副作用。
对于厄达替尼等FGFR抑制剂，观察到额外的独特副作用，包括低磷血症（磷酸盐水平低）和对骨骼发育的特定影响，一项研究报告7名儿童中有3名出现股骨头骨骺滑脱，线性生长速度增加。
治疗挑战与注意事项
尽管进展令人振奋，靶向治疗仍面临几个重要挑战。高达28%的患者在治疗期间产生耐药性，通常通过激活平行通路或招募肿瘤环境中的免疫抑制细胞。
最令人担忧的现象是专家所称的“反弹生长”——停止治疗后肿瘤快速再生。研究表明76.5%的患者经历快速进展（定义为停止治疗后三个月内生长>25%），中位进展时间仅2.3个月。但令人鼓舞的是，高达90%的患者如果重新开始相同治疗会再次反应。
研究人员正在努力理解这种反弹机制。早期实验室研究表明，当MAPK抑制撤除时，可能是由于上游激活因子的积累。还有证据表明免疫系统参与，停止治疗后肿瘤环境中小胶质细胞活性增加。
医学界正在为这些现象制定标准化定义：
- 耐药性：接受MAPK抑制剂治疗期间肿瘤生长（增加>25%）
- 反弹：停止治疗后3个月内现有病灶生长>25%
- 再生：停止治疗后6个月生长>25%或出现新病灶
这些区分很重要，因为它们可能代表不同的生物学机制，需要不同的处理策略。
替代治疗方案
虽然靶向治疗代表了最新进展，其他治疗方案仍然重要，特别是对于没有可识别MAPK通路改变的肿瘤或无法获得靶向治疗的情况。
贝伐珠单抗，一种抑制VEGF（血管内皮生长因子）的药物，在难治性或进展性病例中显示出有效性。荟萃分析表明，高达一半患者使用贝伐珠单抗实现疾病稳定，仅8%在治疗期间显示进展。
特别是对于视路胶质瘤，贝伐珠单抗在视力保护方面效果显著。一项对17例进展性视路肿瘤患者的研究中，14例显示视力或视野稳定或改善，改善通常在2.7个月内出现。一项更大的多中心试验涉及33例患者，发现74.4%病例视力稳定，20.5%改善。
在这些研究中，贝伐珠单抗的无进展生存率在18个月时为70.9%，36个月时为38%。对于颈髓脑干低级别胶质瘤，一项回顾性审查中所有6例患者显示影像学反应和颅神经缺损改善，在7个月随访时保持临床稳定。
常规化疗方案，特别是卡铂/长春新碱和基于长春碱的方案，继续在治疗中发挥作用，尤其是通过正在进行的临床试验在前线环境中进一步研究靶向治疗的同时。
新兴技术与发展方向
除了药物进展，新技术正在改善儿童低级别胶质瘤的诊断和治疗方式。液体活检作为一种无创方法，正在被探索用于初步诊断和监测治疗反应。这种方法对于具有常见基因改变（如BRAF融合或V600E突变）的肿瘤尤其具有前景。
激光间质热疗（LITT）代表了另一种局部肿瘤控制的创新方法。该技术涉及立体定向放置光纤，通过聚焦激光能量摧毁肿瘤组织。尽管目前仅在有限中心可用，但这种方法可能特别有助于处理位置深在、非囊性且手术难以到达的小肿瘤。
聚焦超声技术正在被研究其暂时破坏血脑屏障的潜力，从而增强药物向特定脑区的递送。早期研究表明，这种方法也可能有助于从肿瘤环境中获取液体活检样本。
这些技术进步，结合对这些肿瘤的分子理解，正在为个性化治疗方法创造前所未有的机会，以最大化疗效同时最小化副作用。
展望：儿童脑瘤治疗的未来
我们正在见证儿童低级别胶质瘤治疗方式的范式转变，从非特异性化疗转向基于个体肿瘤基因谱的精准医疗。BRAF和MEK抑制剂等靶向疗法的发展，显著改善了具有特定肿瘤基因改变的儿童的预后。
尽管关于最佳治疗时长、联合策略及长期效果的问题仍然存在，但迄今的进展是非凡的。当前的临床试验正在探索新一代抑制剂、联合方法，以及如何最佳地将这些新型疗法与传统治疗模式整合。
最重要的是，这些进步不仅改善了生存统计数据，还提升了患有脑瘤儿童的生活质量。保护视力、认知功能和正常发育正在成为现实目标，而非仅仅是希望。
随着研究的继续，我们可以期待更精细的治疗方法、对耐药机制的更好理解，并最终实现更多治愈且减少长期后果。儿童脑瘤精准医疗的时代已经到来，为面临这些诊断的儿童和家庭带来了新的希望。
信息来源
原文标题：儿童低级别胶质瘤的新疗法
作者：Dardan Demaliaj 和 Sharon L. Gardner
出版物：《神经病学现状》2024年, 37:702–707
DOI：10.1097/WCO.0000000000001319
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，旨在帮助患者和家庭理解复杂的医学信息，同时保留原出版物的所有科学数据和发现。