在两项涉及近1900名复发型多发性硬化（RMS）患者的大型临床试验中，皮下注射药物奥法妥木单抗（ofatumumab）的疗效显著优于口服特立氟胺（teriflunomide）。与特立氟胺相比，奥法妥木单抗治疗使患者年复发率降低约50%（0.10-0.11 vs. 0.22-0.25），残疾进展风险减少32%-34%，且磁共振成像（MRI）显示的脑部病灶数量显著下降。尽管两种治疗方案均表现出良好的安全性，但奥法妥木单抗的注射相关反应发生率稍高（20.2% vs. 15.0%），而感染率则基本相当。
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奥法妥木单抗与特立氟胺：两种多发性硬化治疗方案的比较
目录
- 背景：了解多发性硬化的治疗选择
- 研究方法：试验设计与实施
- 患者特征：试验参与者概况
- 主要发现：两项试验的详细结果
- 安全性特征：不良反应与不良事件
- 结论：研究结果对患者的临床意义
- 研究局限性：未涵盖的临床问题
- 患者建议：治疗选择的考量因素
- 信息来源
背景：了解多发性硬化的治疗选择
多发性硬化是一种复杂的神经系统疾病，其特征是免疫系统错误攻击神经纤维的保护层。研究表明，B细胞（一种免疫细胞）在此过程中起重要作用。奥法妥木单抗是一种皮下给药药物，能特异性靶向并清除B细胞。作为全人源抗体，其与B细胞CD20受体的结合方式不同于其他同类药物。
特立氟胺为每日一次口服药物，通过抑制嘧啶合成发挥治疗作用，可同时降低T细胞和B细胞的活化水平。虽然这两种药物均获批用于治疗复发型多发性硬化，但在此研究之前，尚未有大型临床试验直接比较二者的相对疗效。
既往研究表明，特立氟胺与干扰素、醋酸格拉替雷等老牌注射药物的疗效相当，但可能逊于新型口服药物及单克隆抗体。本研究旨在提供清晰的直接对比数据，帮助患者和医生制定更明智的治疗决策。
研究方法：试验设计与实施
ASCLEPIOS I和II试验是在全球多家医疗中心同步开展的两项完全相同的3期临床试验。采用双盲、双模拟设计，即患者和研究人员均不知晓具体用药方案。患者同时接受活性药物和安慰剂以维持盲态。
患者被随机分配接受以下方案：
- 皮下注射奥法妥木单抗（负荷剂量第1、7、14天给药后，每4周注射20mg）联合口服安慰剂
- 口服特立氟胺（每日14mg）联合皮下注射安慰剂
治疗期最长30个月，中位随访时间1.6年。患者在首月医疗监护后学会自行皮下注射。试验设计检测效能超过90%，可识别两种治疗方案年复发率40%的差异。
研究人员评估了多项指标：
- 年化复发率（每年确诊的MS复发次数）
- 3个月和6个月确认的残疾进展
- 6个月确认的残疾改善
- 脑部病灶和体积变化的MRI指标
- 血清神经丝轻链水平（神经损伤生物标志物）
- 安全性和不良反应特征
患者特征：试验参与者概况
两项试验共纳入1882例患者——奥法妥木单抗组946例，特立氟胺组936例。受试者年龄18-55岁，患有复发型多发性硬化，包括复发缓解型MS和伴有疾病活动的继发进展型MS。
入组时的关键患者特征：
- 平均年龄：各治疗组37.8-38.9岁
- 女性占比约68%
- 94%为复发缓解型MS，6%为伴有活动的继发进展型MS
- 症状出现至今平均时间：8.2-8.4年
- 确诊至今平均时间：5.5-5.8年
- 约40%未接受过疾病修饰治疗
- 扩展残疾状态量表（EDSS）平均评分：2.86-2.97分（中度残疾）
患者入组前一年平均复发1.2-1.3次。约60%基线MRI扫描无钆增强病灶，提示参与者疾病活动水平存在差异。
主要发现：两项试验的详细结果
结果显示奥法妥木单抗在两项试验的多项指标中均持续优于对照组。主要终点年化复发率显示两种治疗方案存在显著差异。
ASCLEPIOS I试验：
- 奥法妥木单抗组：年复发率0.11次
- 特立氟胺组：年复发率0.22次
- 差异值：-0.11（95% CI: -0.16至-0.06）
- 统计学显著性：P<0.001（高度显著）
ASCLEPIOS II试验：
- 奥法妥木单抗组：年复发率0.10次
- 特立氟胺组：年复发率0.25次
- 差异值：-0.15（95% CI: -0.20至-0.09）
- 统计学显著性：P<0.001（高度显著）
合并两项试验数据后，残疾结局同样支持奥法妥木单抗：
- 3个月确认的残疾恶化：奥法妥木单抗10.9% vs 特立氟胺15.0%（风险比0.66，P=0.002）
- 6个月确认的残疾恶化：奥法妥木单抗8.1% vs 特立氟胺12.0%（风险比0.68，P=0.01）
- 6个月确认的残疾改善：奥法妥木单抗11.0% vs 特立氟胺8.1%（风险比1.35，P=0.09）
MRI结果显示奥法妥木单抗具有显著优势：
- 每次扫描钆增强病灶数：奥法妥木单抗0.03-0.05个 vs 特立氟胺0.24-0.51个（率比0.10-0.11，P<0.001）
- 新发或扩大T2病灶年化率：奥法妥木单抗0.72-1.41个 vs 特立氟胺4.00-5.01个（率比0.18-0.28，P<0.001）
- 第3个月起奥法妥木单抗组血清神经丝轻链水平显著降低
- 脑容量变化组间无显著差异
安全性特征：不良反应与不良事件
两种治疗方案总体安全性良好，但特定不良反应存在差异。最显著的差异是注射相关反应，奥法妥木单抗组更常见。
关键安全性发现：
- 注射相关反应：奥法妥木单抗20.2% vs 特立氟胺（安慰剂注射）15.0%
- 严重感染：奥法妥木单抗2.5% vs 特立氟胺1.8%
- 未出现预期外的安全性信号
- 安全性特征与既往认知一致
两组严重感染率相近尤其值得关注，因为奥法妥木单抗等B细胞清除疗法理论上感染风险更高。感染率相当的事实表明，奥法妥木单抗的靶向机制在提供疗效的同时并未过度削弱抗感染能力。
结论：研究结果对患者的临床意义
这项头对头对比研究提供强有力证据，表明奥法妥木单抗在多发性硬化疾病活动的多项重要指标上优于特立氟胺。年复发率降低约50%具有临床意义，可能显著改善患者生活质量。
残疾结局尤为重要，因为阻止长期残疾累积是MS治疗的主要目标。奥法妥木单抗使残疾进展风险降低32-34%，提示该治疗可能为永久性神经损伤提供更好的长期保护。
MRI结果提供了支持临床发现的生物学证据，显示奥法妥木单抗组炎症活动和病灶形成显著减少。神经丝轻链水平降低进一步证实奥法妥木单抗能更有效抑制MS的潜在神经损伤进程。
研究局限性：未涵盖的临床问题
尽管这些试验提供了有价值的对比数据，仍需考虑若干局限性。约1.6年的随访期对于MS这种持续数十年的慢性疾病相对较短，需要更长期数据以了解治疗的远期效果。
试验排除了有特定合并症及既往接受过某些治疗的患者，因此结果可能不完全适用于临床所有MS患者。此外，研究人群主要为复发缓解型MS患者，结果对无复发活动的进展型患者适用性较低。
双模拟设计意味着所有患者均接受注射和口服给药，这可能影响结果向真实世界的推广，因为临床通常仅采用一种剂型。本研究未评估患者对注射与口服治疗的偏好。
患者建议：治疗选择的考量因素
基于这些发现，患者和临床医生选择治疗方案时应考虑以下因素：
- 疗效优先级：若以最大程度减少复发和预防残疾为主要目标，奥法妥木单抗显示出更优疗效
- 给药偏好：奥法妥木单抗需初始负荷剂量后每月皮下注射，特立氟胺为每日口服用药
- 不良反应特征：奥法妥木单抗注射反应发生率较高，但两组感染风险相近
- 个体风险因素：个人病史和特定关注点应指导与神经科医生的共同决策
- 医保覆盖：保险批准和自付费用等实际因素可能影响治疗选择
本研究为比较两种治疗方案提供了最高质量的证据。目前使用特立氟胺仍出现疾病活动的患者，可与医生讨论换用奥法妥木单抗或其他高效疗法是否可能实现更好的疾病控制。
信息来源
原文标题：奥法妥木单抗与特立氟胺治疗多发性硬化的对比研究
作者：S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, L. Kappos（ASCLEPIOS I和II试验组）
期刊：《新英格兰医学杂志》2020;383:546-57
DOI：10.1056/NEJMoa1917246
这篇面向患者的文章基于一份主要医学期刊的同行评审研究。它在保持所有原始数据和发现的同时，使患者及护理人员能够轻松理解相关信息。