重新审视斑秃：不同生物学分型及其治疗意义

目录

• 引言：突破传统认知
• 斑秃是单一疾病还是多种疾病？
• 自身免疫性与非自身免疫性斑秃
• 亟需更精准的生物标志物
• 患者预后差异的深层原因
• 超越CD8+T细胞：其他免疫参与者
• 毛囊免疫豁免的核心作用
• 对未来治疗的启示
• 来源信息

引言：突破传统认知

本文基于2018年国家斑秃基金会峰会讨论，重新探讨斑秃的病因学基础。作者指出，将斑秃视为单一疾病的传统观点，已无法解释其多样化的临床表现和转归差异。

研究证实，典型斑秃脱发模式需满足四个条件：第一，毛球周围存在分泌γ干扰素（IFN-γ）的炎症细胞浸润；第二，毛囊天然免疫豁免被破坏；第三，出现导致脱发的毛囊营养不良；第四，常伴随毛囊过早退化。

值得注意的是，这种脱发模式有时可在无毛囊抗原特异性自身免疫反应的情况下出现。这表明斑秃可能并非独立疾病实体，而是一种特定反应模式——只要同时满足上述条件，甚至健康毛囊也可能呈现类似表现。

斑秃是单一疾病还是多种疾病？

斑秃临床表现和预后的高度异质性长期提示其可能存在多种亚型。虽然目前仍按脱发范围（局灶性、多灶性、全秃、普秃、弥漫性）进行临床分型，但这些分类可能无法反映潜在的生物学差异。

研究发现斑秃表型会随慢性程度动态变化：急性进展期表现为生长期脱发，慢性期则转为休止期脱发伴过早脱落。

已知CD8+T细胞单独即可诱发斑秃样皮损，而针对毛囊抗原的自身抗体则不能。但某些NK细胞亚群也能在无遗传易感性或自身抗原的情况下诱导病变，这支持了非特异性毛囊损伤可能触发斑秃的观点。

自身免疫性与非自身免疫性斑秃

本文建议区分自身免疫性斑秃（AAA）和非自身免疫性类型。仅在AAA患者中存在CD8+T细胞介导的自身免疫反应证据，可检测到针对毛囊自身抗原的T细胞。

伴有其他自身免疫疾病个人史/家族史、频繁复发或快速进展的患者最可能属于AAA亚型。仅在该群体中寻找致病性自身抗原和自身反应性T细胞才有意义。

非AAA类型的斑秃可能由导致免疫豁免破坏和毛囊营养不良的非特异性损伤引发。这一区分对治疗策略具有重要影响。

亟需更精准的生物标志物

开发能区分AAA与其他类型的生物标志物具有重要临床价值。仅对自身免疫性斑秃，针对毛囊自身抗原的免疫耐受重建或清除自身反应性CD8+T细胞的治愈性疗法才可能实现持久疗效。

对非自身免疫类型，恢复和维持毛囊免疫豁免的对症治疗可能已足够。该领域迫切需要能可靠区分AAA与预后较好的非自身免疫类型的分子标志物。

目前最可靠的预后指标仍来自临床特征：

• 脱发皮损的范围、分布和进展速度
• 是否出现匍行性脱发（发际线带状脱发）
• 指甲营养不良或点状凹陷
• 特应性体质（过敏倾向）
• 初发年龄
• 斑秃或自身免疫疾病家族史

任何新型分子标志物都需证明其比上述临床指标更具信息量、可靠性和成本效益。

患者预后差异的深层原因

斑秃研究需解释为何患者间不仅病变范围不同，预后也存在显著差异。自发再生概率从无特应性、青春期后发病、无指甲病变或家族史患者的较高水平，到有特应性、青春期前发病、有家族史患者的较差预后。

目前仍无法完全解释为何某些表现（如匍行性脱发或指甲受累）具有预后提示价值，也不明确唐氏综合征、红斑狼疮等合并症为何预示不良预后。"特应性"的分子机制尚不清楚，可能涉及神经生理异常，如特应性皮炎患者常见的β2肾上腺素能信号缺陷。

肥大细胞和嗜酸性粒细胞可能对理解特应性斑秃预后较差很重要：

• 斑秃皮损区毛囊周围这些细胞数量显著增加
• 这些特应性相关免疫细胞的作用可能被低估
• β2肾上腺素能信号缺陷可能导致特应性患者预后较差

超越CD8+T细胞：其他免疫参与者

除CD8+T细胞外，其他免疫细胞也值得关注。皮损区脱颗粒的肥大细胞数量和比例显著高于非皮损区，这些细胞异常增殖，与CD8+T细胞接触增加，并转为促炎表型。

毛囊微生物组及其菌群失调在免疫豁免维持中的作用是尚未充分探索的领域。粪便微生物移植的潜力及肠道菌群失调的讨论，支持进一步研究微生物因素。

其他参与斑秃的免疫细胞包括：

• CD4+T细胞驱动疾病严重程度和范围
• 调节性T细胞可能起重要调控作用
• 常驻记忆T细胞可能与复发相关
• NK细胞在病理过程中起主要作用
• γ/δ T细胞可能在免疫豁免破坏中起非抗原特异性作用

毛囊免疫豁免的核心作用

所有证据表明，斑秃脱发模式的形成必先破坏毛囊的生理性免疫豁免。治疗核心在于防止免疫豁免崩溃（阻止进展）并持久恢复它（实现再生且免于再攻击）。

JAK抑制剂可能有效，但并非对所有患者有效，作用常为暂时性，且可能有不良反应。当务之急是开发普适、耐受性好、性价比高的免疫豁免保护剂，并阐明毛囊产生这些物质的机制。

有前景的治疗包括：

• 局部他克莫司（FK506）载体疗法（确保毛球有效药物浓度）
• 系统性"超强效"α-黑素细胞刺激激素类似物
• 上调内源性免疫豁免保护剂（如α-MSH、TGFb1/2、IL-10、血管活性肠肽）的局部药物

对未来治疗的启示

新认知提示未来治疗应根据患者的具体发病机制个体化定制，这需要能识别不同致病途径的诊断性生物标志物。

由于斑秃具有显著局部特性，很可能需要皮肤活检辅助血液/血清标志物检测。最终目标是掌握保护和恢复毛囊免疫豁免的能力，这将是治疗领域的重大突破。

关键治疗方向：

1. 自身免疫性斑秃可能需要针对特定自身抗原的免疫耐受重建
2. 非自身免疫类型可能对维持免疫豁免的非特异性治疗有反应
3. 非AAA患者若出现广泛耐药性脱发，可考虑短期JAK抑制剂
4. 非AAA亚型长期系统治疗可能不合理（停药易复发）
5. 治疗应基于个体患者的发病机制个性化定制

来源信息

原文标题：斑秃的演变发病机制：关键未解问题

作者：Ralf Paus

出版物：Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI：10.1016/j.jisp.2020.04.002

本文基于顶级皮肤病学期刊的同行评审研究，以患者易懂的语言呈现。原观点文章作为2018年国家斑秃基金会峰会的后续出版物发表。