几十年来，科学家认为线粒体——细胞的“能量工厂”——通过能量产生过程中的氧化损伤调控衰老进程。这一“线粒体假说”提出，代谢速率越快，衰老速度也越快。然而，近期在蠕虫、果蝇和小鼠中进行的线粒体功能干扰实验却意外地将寿命延长了8%至87%，且并未发现与氧化应激存在稳定关联。本综述将探讨该理论的演变历程，以及挑战传统衰老机制认知的新证据。

重新思考线粒体：衰老与长寿的新视角

目录

• 背景：衰老的线粒体假说
• 线粒体与衰老的研究方法
• 线粒体假说面临的主要挑战
• 惊人发现：线粒体功能受损反而延长寿命
• 线粒体假说是否仍然成立？
• 对患者的实际意义
• 重要局限性
• 患者建议
• 来源信息

背景：衰老的线粒体假说

线粒体衰老理论最初源于对变温动物的观察：生活在低温环境、代谢较慢的动物往往寿命更长。这一现象支持了珀尔（Pearl）于1928年提出的“生命速率理论”，即寿命由能量消耗速率决定。到了1950年代，德纳姆·哈曼（Denham Harman）进一步将这一理论与氧化应激联系起来，提出线粒体在能量生成过程中产生的活性氧（ROS）会导致累积性细胞损伤。

多项关键证据似乎支持这一假说：

• 长寿物种的线粒体ROS产生量较低（例如鸟类比哺乳动物低40%）
• 饮食限制使小鼠的氧化损伤减少30–50%
• 靠近ROS生成位点的线粒体DNA损伤随年龄增长累积增加达10倍
• 90%的长寿突变动物表现出对氧化应激的抗性

截至2000年，该理论已看似确立：线粒体效率通过氧化损伤的积累决定衰老进程。

线粒体与衰老的研究方法

科学家采用多种方法研究线粒体在衰老中的作用，每种方法各有其优势与局限：

比较研究： 考察不同寿命的物种，例如比较可活30年的裸鼹鼠和仅活3年的小鼠。

寿命干预研究： 通过饮食限制或基因改造改变寿命，再检测氧化标志物。但这种方法难以区分线粒体效应与其他影响因素。

直接操控线粒体： 这是最直接的研究方式：

1. 使用RNA干扰（RNAi）抑制蠕虫和果蝇的线粒体基因
2. 培育抗氧化酶减少的基因敲除小鼠
3. 过表达超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化剂

关键在于必须检测实际的组织损伤，而非仅测量ROS或抗氧化剂水平。例如，使用8-氧代-2′-脱氧鸟苷（oxo8dG）评估DNA损伤需采用精密技术以避免假象（如碘化钠提取法比苯酚法假象减少100倍）。

线粒体假说面临的主要挑战

21世纪初的一些研究结果开始与该理论相悖：

抗氧化剂实验：

• 线粒体SOD2减少的小鼠虽DNA损伤增加40%，但寿命并未缩短
• 小鼠过表达SOD1、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶可增强细胞应激抗性，但未能延长寿命（线粒体靶向过氧化氢酶除外）
• 裸鼹鼠的寿命虽为小鼠的10倍，却显示出更高的氧化损伤

繁殖研究：

• 一些研究发现哺乳动物在繁殖期间氧化损伤增加25%
• 另一些研究则显示，在能量消耗增加时损伤无变化甚至减少

这些矛盾对氧化应激作为普遍衰老机制的观点提出了质疑。

惊人发现：线粒体功能受损反而延长寿命

一些里程碑式的研究表明，干扰线粒体功能竟可延长寿命：

蠕虫（秀丽隐杆线虫）：

• 在发育阶段用RNAi抑制线粒体复合物亚基，平均寿命延长32–87%
• 抑制复合物I（nuo-2）：ATP减少40%，运动速度下降50%
• 抑制复合物III（cyc-1）：ATP减少80%
• 在长寿突变体（daf-2）中也观察到寿命延长

果蝇：

• RNAi抑制线粒体基因使雌性寿命延长8–19%
• 抑制复合物I在某些情况下反而增加ATP
• 在成虫神经元中特异性抑制也可延长寿命

小鼠：

• mclk1+/-小鼠（泛醌生成受损）在不同遗传背景下寿命延长15–30%
• 肝组织DNA损伤减少40%
• 未发现繁殖能力下降

值得注意的是，这些效应常在氧化损伤指标未发生一致性变化的情况下出现。

线粒体假说是否仍然成立？

尽管在线粒体破坏可延长实验室模型寿命，仍有三个关键问题需考量：

1. 实验室与自然环境的差异： 实验动物受到保护，免于天敌、食物短缺和感染。在自然应激下，线粒体效应可能不同，例如ATP减少在野外可能是致命的。

2. 测量技术的局限： 当前氧化损伤检测方法存在不足。例如检测脂质过氧化的MDA-TBARS法不如异前列腺素测量准确，DNA损伤评估也对技术要求极高。

3. 物种特异性效应： 线粒体靶向过氧化氢酶过表达使小鼠寿命延长20%，表明其效应具有背景依赖性。该理论或许可解释部分机制，但并非普适性原理。

新兴技术或能通过真实世界研究进一步澄清这些问题。

对患者的实际意义

这些发现深刻影响了我们对衰老干预策略的理解：

抗氧化剂补充： 小鼠研究表明，尽管多数抗氧化剂增强对细胞有益，却未能延长寿命。这解释了为何维生素E等抗氧化剂在人体试验中未能一致减少年龄相关疾病。

代谢干预： 模拟线粒体功能抑制的策略（如某些糖尿病药物）可能具有延寿潜力，但效果可能取决于干预时机。例如在蠕虫中，成年期干预的效果不如发育期干预显著。

个性化方案： 线粒体功能的遗传差异（如SOD2基因多态性）或可解释为何某些抗衰老治疗对特定人群更有效。

重要局限性

当前研究存在以下几项关键限制：

1. 物种范围有限： 95%的数据来自实验室适应的蠕虫、果蝇和小鼠，其线粒体行为可能与野生动物或人类存在差异。

2. 检测不足： 仅30%的线粒体干扰研究同时直接测量了ROS和组织损伤，导致机制解释不够明确。

3. 干预时机的影响： 发育期与成年期干预效果差异显著，而人类干预多针对成年人。

4. 性别差异： 在果蝇中，雄性寿命延长效应不如雌性稳定，且多数蠕虫研究仅使用雌雄同体品系。

患者建议

基于现有证据，我们建议：

1. 理性看待抗氧化剂： 不要假定抗氧化补充剂一定能延缓衰老——人类临床证据仍不充分
2. 优先选择已验证策略： 饮食限制在多种物种中可延长寿命，并使哺乳动物线粒体氧化损伤减少30–50%
3. 关注前沿进展： 线粒体靶向化合物（如MitoQ）正在开展年龄相关疾病的临床试验
4. 考虑基因检测： 有线粒体疾病家族史者应咨询遗传顾问
5. 保持健康生活习惯： 规律运动可提升线粒体效率，且不增加氧化损伤

来源信息

原标题： 线粒体功能的比较生物学与衰老速率
作者： 史蒂文·N·奥斯特德
所属机构： 阿拉巴马大学伯明翰分校生物系
发表于： 《整合与比较生物学》第58卷第3期，第559–566页
DOI： 10.1093/icb/icy068
呈现形式： 改编自2018年整合与比较生物学会“黑箱之内：生命史变异与动物表现的线粒体基础”专题研讨会
本文患者友好版基于2018年6月22日首次发表的同行评审研究。