在全球范围内，50岁以下成年人结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的确诊率正以惊人速度攀升，目前已占所有新发病例的10%。早发性结直肠癌患者往往在出现直肠出血、腹痛等症状数月后，才被确诊为直肠或左结肠晚期癌症。包括西式饮食、含糖饮料和肥胖在内的生活方式因素，似乎通过改变肠道菌群和加剧炎症反应推动了这一趋势。基因检测数据显示，16%至25%的年轻患者携带遗传性癌症综合征，这凸显了对所有50岁以下确诊患者进行遗传咨询的必要性。
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青年结直肠癌：日益严峻的健康挑战与患者须知
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引言：为何需要关注此问题
结直肠癌目前仍是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尤其值得警惕的是，医学界观察到早发性结直肠癌（指50岁以下患者的诊断）病例正在快速增加。这一趋势在过去几十年间出现在美国及其他高收入国家，被研究人员视为一项严峻的公共卫生挑战。
目前，早发性病例约占所有新发结直肠癌诊断的10%。更令人担忧的是，过去十年间年轻患者的结直肠癌死亡率也在上升。这一现象与50岁及以上晚发性结直肠癌发病率和死亡率的持续下降形成鲜明对比。
青年发病率的上升与老年发病率的下降共同作用，使得诊断中位年龄从21世纪初的72岁降至当前的66岁。预测显示，未来十年内，25%的直肠癌和10–12%的结肠癌将发生在50岁以下人群中。
早发性结直肠癌的临床特征
年轻结直肠癌患者的临床表现常与老年患者不同。早发性病例最常见于直肠，其次为远端结肠。超过70%的此类癌症诊断时位于结肠左侧，这一分布与晚发性癌症在全结肠均匀发生的特点有所区别。
结直肠癌总体发病率男性比女性高30%，其中直肠癌的性别差异更为显著。早期研究提示年轻患者中侵袭性肿瘤类型比例更高，包括低分化癌和印戒细胞癌，尤其在40岁以下人群中。
然而，纪念斯隆-凯特琳癌症中心对759名早发性结直肠癌患者（2014–2019年就诊）的最新研究发现，在排除已知遗传易感病例后，年轻患者与老年患者在肿瘤分级或基因组特征上并无显著差异。
与老年患者相比，年轻患者更可能在诊断时已处于III期或IV期晚期疾病。多项研究，包括大型人群队列，均证实了这一现象。这引发了一个关键问题：这些肿瘤是否本身更具侵袭性，抑或是因诊断延误所致？
数据表明，诊断延迟是重要因素。年轻患者通常在出现症状后7–9个月才获诊断，明显长于老年患者。一项大型单中心队列研究显示，就诊时最常见症状包括：
- 直肠出血（便血，占38%）
- 腹部或盆腔疼痛及腹胀（占33%）
- 排便习惯改变（占20%）
这些症状与直肠和左结肠肿瘤高度吻合，而后者正是早发性病例的主要发生部位。遗憾的是，患者和医生常将这些症状归因于痔疮或肠易激综合征等良性疾病，从而导致诊断延误。
流行病学：持续上升的趋势
在美国，早发性结直肠癌的年龄调整发病率从1988年的7.9例/10万人急剧上升至2015年的12.9例/10万人，增幅达63%。这一稳步上升趋势普遍见于发达国家，提示相似的风险因素和暴露可能是主要驱动因素。
非西班牙裔白人的发病率增长最为显著，而黑人的发病率虽较高但相对稳定。造成这种种族差异的原因尚不明确，有待进一步研究。
这一流行病学转变尤其值得关注，因为导致早发性结直肠癌的暴露需在生命早期发生，才能解释50岁前发病的现象。研究人员正积极探讨哪些早期生命因素可能推动这一趋势。
风险因素与潜在病因
尽管尚无单一主导风险因素能完全解释全球早发性结直肠癌的增加，但证据指向涉及生活方式与环境暴露的多因素风险谱。病例对照研究识别出的风险因素与晚发性疾病已知风险因素有所重叠，但对年轻人群的影响可能不同。
约50年前，饮食结构发生显著变化，以下食物的消费量增加：
- 红肉和加工肉类
- 精制谷物
- 加工糖和含糖饮料
根据相对风险数据从高到低排序，可改变的风险因素包括：
- 西方饮食模式
- 当前吸烟（与从不吸烟相比）
- 红肉和加工肉类摄入
- 超重和肥胖
护士健康研究II（1991–2015）发现，西方饮食与早发性高风险结直肠腺瘤（癌前病变）风险增加相关，尤其在远端结肠和直肠。全谷物似乎对结直肠癌有保护作用，而水果蔬菜的保护作用相对较弱且不一致。
含糖饮料消费在青少年和年轻成人中最高。护士健康研究II显示，成年期每日饮用两份及以上含糖饮料的女性，其早发性结直肠癌风险是每周饮用少于一份者的两倍。更惊人的是，13–18岁期间每额外日饮一份，风险增加32%。
体力活动可降低结直肠癌风险，而久坐行为则增加早发性疾病风险。美国成人肥胖率从1999年的30.5%升至2017年的42.4%，严重肥胖率在此期间几乎翻倍。多项研究将青少年肥胖与早发性结直肠癌发病率及相关死亡率上升相联系。
代谢综合征在年轻成人中增多，并与早发性结直肠癌相关。2型糖尿病在年轻人群中也大幅增加，成人发病的2型糖尿病患者结直肠癌风险略有上升，男性风险高于女性。
肠道菌群的作用
大量证据表明肠道菌群与结直肠癌发展相关。菌群由数万亿细菌及其他微生物组成，它们栖息于消化道，与免疫系统互动并可能影响抗肿瘤反应。
结直肠癌患者通常比健康人肠道细菌多样性更低。特定细菌，如厚壁菌门、拟杆菌门、产肠毒素脆弱拟杆菌和具核梭杆菌，在结直肠癌患者中似乎更为富集。
饮食显著影响肠道菌群组成。西方饮食和肥胖可能导致肠道菌群失调（微生物失衡）和慢性肠道炎症，从而促进结直肠肿瘤发展。植物性饮食有助于促进有益的抗炎肠道微生物，而西方饮食则助长不利微生物，增加炎症和癌症风险。
三项前瞻性队列研究的分析显示，西方饮食与粪便中硫代谢细菌过量相关。这些细菌过多的患者在调整其他风险因素后，结直肠癌风险增加，尤其在远端结肠癌中关联更强。
从机制上看，硫代谢细菌产生具有基因毒性的硫化氢，可导致炎症、DNA损伤，最终促进癌症发生。除饮食外，抗生素也会显著改变肠道菌群，长期使用可能是早发性结直肠癌的风险因素。
基因检测与遗传性综合征
近30%的早发性结直肠癌患者至少有一名一级亲属患有此病。人群数据显示，遗传性结直肠癌总体患病率为3–5%，其中林奇综合征最为常见。
遗憾的是，大多数林奇综合征患者未被诊断，因此未能意识到自身的高癌症风险。该综合征源于错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）的种系突变，导致DNA错配修复缺陷（dMMR）和高频微卫星不稳定性（MSI-H）。
当前指南推荐对所有新诊断的结直肠癌进行MMR和MSI状态检测，以筛查林奇综合征。该检测也具有治疗意义，因为dMMR或MSI-H转移性结直肠癌患者可能受益于免疫检查点抑制剂。
高外显率癌症易感基因突变在50岁以下患者中相对较高。种系多基因 panel 检测显示，16–25%的早发性结直肠癌患者携带致病种系变异，几乎是未选择结直肠癌患者患病率的两倍。
一项涉及俄亥俄州51家医院450名早发性结直肠癌患者的前瞻性研究中，多基因 panel 检测（25基因）在16%的患者中识别出种系突变，其中约半数为林奇综合征。重要的是，三分之一携带突变的患者不符合基于指南的该基因遗传检测标准。
在一家三级诊疗诊所，315名50岁以下结直肠癌患者接受临床种系测序，25%确诊遗传性结直肠癌综合征。美洲遗传性胃肠道癌协作组推荐所有50岁以下结直肠癌患者进行种系多基因 panel 检测，国家综合癌症网络则建议所有早发性患者接受遗传风险咨询和评估。
筛查建议
针对早发性结直肠癌发病率上升的趋势，美国癌症协会现已建议平均风险人群从45岁开始进行结直肠癌筛查，较此前推荐的50岁有所提前。这一调整反映出医学界日益认识到该疾病正越来越多地影响年轻群体。
筛查方式包括结肠镜检查、粪便检测及其他影像学检查。合适的方法应基于个体风险因素、家族史及患者偏好综合决定。有结直肠癌家族史或已知遗传综合征的患者可能需要更早开始筛查并提高监测频率。
对患者的临床意义
年轻成人结直肠癌发病率上升对患者、医生及医疗体系均带来重要影响。年轻患者通常面临独特挑战，包括：
- 因癌症怀疑度低导致的诊断延迟
- 就诊时疾病分期更晚
- 治疗相关副作用（如性功能障碍和不孕）
- 显著的经济与社会心理负担
- 对家庭成员潜在的遗传影响
亟需提高年轻患者和医生对青年群体出现胃肠道症状时患结直肠癌可能性的认知。医生应对出现便血、腹痛或排便习惯改变的年轻患者保持更高的警惕性。
研究局限性
尽管早发性结直肠癌增加的证据颇具说服力，但当前研究仍存在若干值得关注的局限。许多研究依赖回顾性数据，可能存在选择偏倚和信息不完整的问题。
在风险因素研究中，反向因果关系可能使解读复杂化——例如研究入组时测量的体重可能未考虑癌症诊断前因疾病导致的体重下降。此外，腹部脂肪分布对风险的影响可能比总体重更重要，但相关测量尚未标准化。
针对早年暴露与癌症风险关联的前瞻性研究目前仍有限，不过《护士健康研究3》和《结肠癌家族登记队列研究》等正在进行中的项目致力于填补这一空白。欧洲结直肠癌汇总项目将整合超过25项前瞻性队列研究数据，有望为潜在风险因素提供更多见解。
患者建议
基于现有证据，患者可采取以下措施应对早发性结直肠癌风险：
- 了解家族史——明确遗传风险至关重要，特别是有年轻罹患结直肠癌亲属的情况
- 勿忽视症状——无论年龄大小，出现便血、持续性腹痛、排便习惯改变或不明原因体重减轻均应寻求医学评估
- 采取健康生活方式——减少加工肉类、含糖饮料和精制谷物摄入，同时增加体育锻炼
- 遵循筛查指南——平均风险者45岁起开始结直肠癌筛查，高风险者应更早开始
- 探讨基因检测——若50岁前确诊结直肠癌，应进行遗传咨询并考虑多基因 panel 检测
- 主动维护健康权益——若存在令人担忧的症状，即使因年龄因素初被忽视，也应坚持寻求规范评估
信息来源
原文标题：早发性结直肠癌发病率上升
作者：Frank A. Sinicrope 医学博士
出版物：《新英格兰医学杂志》，2022年4月21日
数字对象标识符：10.1056/NEJMra2200869
本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者友好型表述方式呈现。在保留原始科学出版物所有重要数据、统计结果和研究发现的同时，使信息更易于被受过教育的患者理解。