本综述探讨了肠道微生物组——即定居于人体消化系统的数万亿细菌、病毒和真菌——在炎症性肠病（IBD）发病机制中的关键作用。研究表明，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群存在显著失调，具体表现为有益菌多样性下降，而促炎微生物数量增加。这种菌群失衡影响了关键代谢途径，可能进一步加剧慢性炎症反应。相关发现为通过调控微生物组开发新疗法提供了方向，然而目前新兴治疗方法仍存在安全性方面的顾虑。
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肠道微生物组在炎症性肠病中的作用：患者全面指南
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IBD与微生物组简介
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性疾病，主要表现为消化道炎症。尽管其确切病因尚未完全明确，但医学界普遍认为，肠道微生物组失衡引发的异常免疫反应是关键因素之一。肠道微生物组是指寄生于肠道内的复杂微生物群落。
当肠道细菌与免疫系统之间的平衡被打破时，便可能出现菌群失调。研究显示，对于存在遗传易感性的人群，这种失衡可能导致保护性黏膜屏障受损，使抗原透过屏障并引发急慢性炎症反应，这正是IBD的典型特征。
目前的IBD治疗主要依赖免疫抑制药物来控制炎症，这些药物针对炎症过程的不同环节。然而，长期疗效有限且可能伴随显著副作用，因此亟需开发能针对疾病根源的更有效疗法。
了解您的肠道微生物组
胃肠道微生物组是一个高度复杂的生态系统，不仅包含细菌，还有真菌、原生生物、病毒及噬菌体（感染细菌的病毒）。“微生物群”指从口腔到肛门整个消化道中存在的微生物总和，而“微生物组”还包括这些微生物的基因、代谢产物及其生存环境。
肠道微生物组在婴幼儿时期初步形成，约2–3岁趋于稳定。尽管其组成动态变化，但仍保持功能上的稳定性，主要承担三大功能：
- 屏障功能：通过营养竞争和抗菌肽分泌阻止有害菌定植
- 营养代谢：合成和代谢人体所需营养素
- 免疫调节：促进免疫系统的发育与成熟
微生物的浓度和多样性沿消化道逐渐升高，结肠达到峰值，细菌数量可超过每克内容物100万亿（10¹⁴）个。
除细菌外，其他重要组分包括：
- 真菌组：以子囊菌和担子菌为主，常见如念珠菌、马拉色菌和酵母菌
- 病毒组：包括感染人体细胞的病毒和感染细菌的噬菌体
- 古菌：如产甲烷的史密斯甲烷短杆菌等单细胞微生物
微生物组通过代谢物与人体互动——部分代谢物源自饮食，部分由微生物自身合成。与肠道健康密切相关的代谢途径包括短链脂肪酸（SCFA）生成、胆汁酸代谢和色氨酸代谢。
保护性黏液屏障
肠道内壁由黏液屏障保护，形成覆盖上皮表面的防御层。这一屏障是抵御外来物质、消化酶和微生物的首道防线。
黏液层作为扩散屏障，允许小分子（如离子、水、营养素和气体）通过，同时阻挡大分子有害物。它既是先天黏膜屏障的组成部分，也是免疫防御的前哨。
黏蛋白（包括分泌型和跨膜型）是黏液屏障的主要构成。跨膜黏蛋白除保护作用外，还参与细胞信号传导，并通过调控连接蛋白表达维持上皮稳态。
近期研究发现，黏蛋白mRNA表达异常与IBD的表现和活动度相关，提示其或可作为监测黏膜屏障功能的生物标志物。黏蛋白还能结合免疫细胞直接发挥免疫效应，并通过提供营养和定植位点，在与微生物群的互作中扮演关键角色。
科学家如何研究微生物组
受技术所限，胃肠道微生物组研究曾长期停滞，但新一代测序技术近年揭示了肠道生态系统的惊人复杂性与多样性。
研究人员主要采用两类样本：
- 粪便样本：用于分析管腔内容物
- 活检样本：用于评估黏膜相关微生物
粪便与黏膜样本的微生物组成存在显著差异。多数细菌紧密黏附于黏液层，IBD患者的黏膜活检结果可能因组织是否发炎而异。
传统的培养方法因偏向于实验室易增殖菌种，仅能识别小部分微生物。分子诊断技术（尤其是新一代测序，NGS）的突破极大推动了人类肠道微生物组的研究。
当前科学家采用多种“组学”方法：
- 宏基因组学：通过16S rRNA基因扩增子或鸟枪法测序鉴定菌群组成与多样性
- 宏转录组学：通过RNA测序分析基因表达
- 宏蛋白质组学：研究特定时刻表达的蛋白质组
- 代谢组学：探索宿主与微生物共同构成的代谢物网络
结合宏基因组与宏蛋白质组数据，研究人员能更深入解析微生物组在健康与疾病中的功能机制。
IBD患者的肠道菌群失调
健康个体的肠道微生物组与结肠保持互利共生，通过代谢食物成分、合成维生素K和SCFA等必需物质，并协助免疫系统发育与功能维持健康。
IBD发病率在新工业化国家持续上升，研究者认为这与西方生活方式、城市化及工业化相关。“卫生假说”指出，工业化国家中微生物暴露减少限制了免疫系统发育，导致自身免疫与过敏性疾病增多。
健康人群的肠道菌群以拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门为主（占比超90%），但个体间微生物多样性（β多样性）差异显著。
菌群平衡被打破即导致肠道菌群失调，研究者认为这是IBD中异常免疫反应的重要诱因。相比健康人，IBD患者肠道细菌丰度存在明显变化。
IBD相关菌群失调的特征包括：
- 黏膜相关细菌增多
- 总体生物多样性降低
- 有益菌减少（尤其是厚壁菌门中的普拉梭菌）
- 潜在有害菌增加（如肠杆菌科的大肠杆菌）
- 拟杆菌属物种变化（尤见于克罗恩病患者）
尽管多数研究聚焦细菌，但近期证据表明真菌、病毒等微生物也参与IBD发病。真菌研究结果尚存争议，有假说认为肠道炎症损伤黏膜屏障后，机会性真菌增殖并干扰宿主免疫。
IBD患者中白色念珠菌比例升高，但部分数据未显示其致病性。这些变化不仅影响粪便微生物组，也波及发炎黏膜。
菌群失调同样改变病毒组成。一项研究发现，克罗恩病患者回肠黏膜中噬菌体丰度大幅减少，而真核病毒增多，提示不同类型病毒可能在疾病中扮演不同角色。
IBD中微生物代谢途径亦发生改变。SCFA（尤其是丁酸盐）产量下降可能参与慢性肠道炎症的发生与维持。
代谢组学研究显示IBD患者胆汁酸代谢紊乱，初级胆汁酸增多而次级减少。色氨酸代谢中，芳烃受体（AhR）配体生成减少，肠道组织AhR表达可能降低。
区分微生物组变化是炎症因还是果仍具挑战。但家族甚至双胞胎间的菌群差异表明，IBD中的菌群失调更关联疾病状态而非遗传或环境。慢性炎症可能通过代谢与氧化改变肠道环境，加剧菌群失衡。
疾病活动期（尤见于克罗恩病）粪便微生物组组成变化显著，提示个体内菌群动态与疾病活动相关。
微生物组作为疾病指标
“生物标志物”指可测量且能指示正常生理、病理过程或治疗反应的指标。肠道微生物组因参与IBD发病并呈现可量化变化，显示出作为生物标志物的潜力。
研究表明，特定微生物模式或特征可能有助于：
- 诊断IBD并区分克罗恩病与溃疡性结肠炎
- 预测疾病进展及并发症
- 监测治疗反应
- 识别复发高风险患者
黏膜相关微生物组的组成尤为关键，因其直接在炎症部位与免疫系统互动。然而，采样与分析方法标准化仍是微生物组生物标志物走向临床的主要挑战。
针对微生物组的治疗方法
研究者已开发多种靶向微生物组的创新疗法，以调节IBD患者的异常免疫反应，包括：
益生菌：适量摄入时可有益健康的活微生物。特定菌株或有助于恢复菌群平衡，但临床试验结果不一。
益生元：不可消化食物成分，可选择性促进结肠有益菌生长与活性，常见如滋养健康菌群的特定纤维。
合生元：益生菌与益生元的组合，旨在协同提升微生物存活与定植能力。
粪便微生物移植（FMT）：将健康供体处理后的粪便移植给患者，以重建健康菌群。对复发性艰难梭菌感染有效，但IBD疗效差异较大。
饮食干预：如克罗恩病中的全肠内营养或基于个体菌群特征的个性化饮食方案。
噬菌体疗法：利用噬菌体（感染特定细菌的病毒）靶向清除有害菌，同时保护有益微生物。
微生物代谢物疗法：直接补充有益代谢物（如丁酸盐等短链脂肪酸）。
这些新方法前景广阔，但安全性仍是主要顾虑，因其长期影响尚未明确。
研究局限与挑战
尽管微生物组研究进展显著，仍面临以下局限：
因果难辨：难以确定微生物组变化是炎症因还是果。二者呈双向关系——炎症改变菌群环境，菌群变化又影响炎症进程。
技术差异：不同采样（粪便vs黏膜）、测序及分析方法可能导致结果差异，使研究间比对困难。
个体差异：健康微生物组个体差异大，难以建立普适标准。
药物干扰：许多IBD药物（如抗生素、免疫抑制剂和生物制剂）本身改变微生物组，使结果解读复杂化。
非细菌组分认知不足：现有研究多聚焦细菌，病毒、真菌等其他组分虽重要但认知有限。
缺乏纵向数据：多数研究为静态快照，缺乏对菌群随疾病与治疗长期变化的追踪。
尽管挑战重重，持续研究正逐步揭示肠道微生物组与IBD的复杂关联，为新型诊疗策略带来希望。
给患者的建议
基于当前对微生物组在IBD中作用的理解，建议患者：
- 与胃肠病专家商讨微生物组靶向治疗（如益生菌、益生元或饮食调整）的潜在效益与局限
- 注重饮食多样性，摄入多种纤维食物以支持菌群多样性（除非有特殊医学限制）
- 考虑食用发酵食品，如酸奶、开菲尔和泡菜等天然含益菌的食品
- 慎用抗生素——仅在必要时使用，以免破坏菌群平衡
- 管理压力，通过冥想、运动或咨询等方式，因压力影响肠道健康及菌群构成
- 积极参与临床试验（如适用），助力微生物组靶向疗法的研究推进
- 与医疗团队保持开放沟通，及时交流在常规治疗外考虑的辅助方法
请注意，微生物组研究虽前景广阔，许多应用仍处开发阶段。在对治疗方案或生活方式作重大调整前，务必咨询专业医疗人员。
来源信息
原文标题：炎症性肠病中的微生物组
作者：Aranzazu Jauregui-Amezaga 与 Annemieke Smet
所属机构：比利时安特卫普大学医院与安特卫普大学
出版物：《临床医学杂志》2024年第13卷第16期4622页
本文基于同行评审研究，在保持科学严谨性的同时以患者易读的方式呈现，适用于具备医学知识的患者群体。