理解儿童脑肿瘤：新分类与治疗进展

目录

• 引言：本研究的意义
• 脑肿瘤新分类系统
• 儿童低级别胶质瘤
• 毛细胞型星形细胞瘤
• 儿童高级别胶质瘤
• 室管膜肿瘤
• 胚胎性肿瘤与髓母细胞瘤
• 对患者及家庭的意义
• 研究局限性
• 给家庭的建议
• 信息来源

引言：本研究的意义

脑肿瘤是儿童面临的重大健康挑战，作为最常见的实体肿瘤，也是该年龄段癌症致死的主要原因。中枢神经系统（CNS）肿瘤占所有儿童癌症的20%，发病率仅次于白血病。美国年平均发病率为每10万名儿童（新生儿至14岁）5.65例，死亡率为每10万名儿童0.72例。

近年来诊断与治疗的进步使许多年轻患者的生存率和生活质量得到改善。然而，多数脑肿瘤患儿预后仍较差，且治疗常伴随长期副作用。本文阐释了医生对儿童脑肿瘤分类与治疗方式的重大变革，重点介绍家庭最可能遇到的常见类型。

脑肿瘤新分类系统

世界卫生组织2021年发布的《中枢神经系统肿瘤分类第五版》（WHO CNS5）在脑肿瘤分类方式上作出重大调整。新系统在传统显微镜下形态学分类基础上，强调分子诊断特征。

这种混合方法将分子生物标志物与常规组织学（显微组织）、超微结构和免疫组化特征相结合。虽然这些变化对非专业人士看似简单重命名，实则反映了根据常驱动预后并提供潜在治疗靶点的遗传特征进行诊断分类的重要趋势。

新系统引入了22种独特肿瘤类型，多数具有特定分子改变。部分名称相当复杂，如"弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生型与IDH野生型"和"松果体区促纤维增生性黏液样肿瘤，SMARCB1突变型"。

需注意的是，分子谱分析在发展中国家尚未普及，即使在美国，全面基因检测（外显子组与基因组测序）也可能耗时数周。治疗往往需要在分子诊断完成前开始，这造成了理解肿瘤生物学与临床应用这些见解之间的差距。

儿童低级别胶质瘤

低级别胶质瘤是最常见的儿童脑肿瘤，若包含混合性胶质神经元与神经元肿瘤，约占所有病例的三分之一。与成人低级别胶质瘤常恶变为高级别肿瘤不同，儿童低级别胶质瘤罕见此类转化。

多数儿童低级别胶质瘤的初始治疗是通过手术确立组织学诊断并实现最大安全切除。一项大型国际研究显示，低级别胶质瘤患儿5年无进展生存率为69%，总生存率令人鼓舞地达到95%。

肿瘤进展的风险因素包括：

• 诊断时年龄小
• 手术切除不完全
• 纤维性组织学特征（特定显微镜下表现）
• 位于下丘脑或视交叉

完全手术切除常不可行，尤其对于位于脑中线深部的肿瘤。许多此类肿瘤生长缓慢，定期脑部影像学检查的密切观察有时可作为选择。放疗对复发或残留低级别胶质瘤有效，5年无进展生存率达71%，总生存率达93%。

基于年龄、部位和遗传特征存在肿瘤进展风险的儿童，因担心放疗对发育中大脑的神经毒性作用，常接受化疗。有效化疗药物包括：

1. 长春新碱
2. 卡铂
3. 长春碱
4. 6-硫鸟嘌呤
5. 丙卡巴肼
6. 洛莫司汀
7. 顺铂
8. 依托泊苷
9. 伊立替康

研究发现了MAPK通路（调控生长的细胞信号系统）的重要分子改变。多数低级别胶质瘤存在该通路的一个或多个改变，包括：

• BRAF癌基因突变或融合
• NF1突变（与1型神经纤维瘤病相关）
• 成纤维细胞生长因子受体1突变
• NTRK家族融合

两种常见BRAF改变尤为重要：

• BRAF V600E点突变（见于15-20%低级别胶质瘤）
• KIAA1549-BRAF融合（见于80%毛细胞型星形细胞瘤）

新型靶向治疗药物BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼与司美替尼）展现出前景。携带BRAF突变的低级别胶质瘤患儿，特别是那些肿瘤抑制基因CDKN2A纯合缺失者，对常规放化疗反应较差。然而，临床试验中BRAF抑制已引发初步且持久的反应。

毛细胞型星形细胞瘤

毛细胞型星形细胞瘤是儿童最常见的星形细胞瘤，约占20岁以下儿童、青少年和年轻成人脑肿瘤的20%。这些肿瘤通常生长缓慢、边界清晰，10年生存率超过90%。

多数毛细胞型星形细胞瘤位于小脑和鞍上区，但也可见于大脑其他部位。尽管罕见恶变且总体预后良好，约20%病例因局部复发或播散而预后不佳。

KIAA1549-BRAF融合见于80-90%的毛细胞型星形细胞瘤，尤其位于后颅窝（脑后方）者，可能与总生存率提高相关。

儿童高级别胶质瘤

儿童型高级别胶质瘤占儿童脑肿瘤的10%，预后较差。尽管接受手术与辅助治疗，70-90%患儿在诊断后2年内死亡。新WHO系统已从儿童肿瘤分类中移除"胶质母细胞瘤"一词，反映出对儿童这些肿瘤独特生物学特性的更深入理解。

研究人员已识别出儿童高级别胶质瘤的四种主要亚型：

1. 弥漫中线胶质瘤 - 尤其侵袭性肿瘤，好发于幼儿，常位于脑干
2. 弥漫半球胶质瘤，H3G34突变型 - 见于较大儿童和年轻成人的大脑半球
3. 弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生型与IDH野生型 - 侵袭性肿瘤，通常位于大脑半球
4. 婴儿型半球胶质瘤 - 新生儿和婴儿中的独特肿瘤，常伴可靶向基因融合

组蛋白H3基因家族驱动突变的识别代表重大进展。弥漫中线或半球胶质瘤患者中，体细胞突变降低甲基化并阻断正常细胞分化，促进肿瘤形成。

标准治疗为局部姑息性放疗，但长期生存仍较差，过去50年结局无显著改善。高级别胶质瘤患儿3年无事件生存率和总生存率分别仅为10%和20%。

脑桥弥漫中线胶质瘤的结局尤其严峻，未放疗中位生存期仅4个月，放疗后也仅8-11个月。新型靶向治疗，包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂如帕比司他和菲美司他，正与免疫疗法途径一同在临床试验中研究。

室管膜肿瘤

室管膜瘤是儿童第三常见脑肿瘤，仅次于胶质瘤和髓母细胞瘤，占儿童中枢神经系统肿瘤的5-10%。约90%为颅内肿瘤，多数发生于后颅窝，其余为脊髓肿瘤。

这些肿瘤根据组织学特征、分子特性和部位分类，已识别出至少九种分子亚型。因先前组织学分类与预后相关性不佳，分类系统已被修改。

室管膜瘤现按间变程度（异常细胞外观）分为1、2或3级。罕见室管膜下瘤为1级，而黏液乳头型室管膜瘤因复发率与常规脊髓室管膜瘤相似，现归类为2级。

幕上室管膜瘤（天幕上方）根据两种致癌分子融合分类：

• ZFTA融合（原称C11orf95-RELA融合）- 见于70%病例
• YAP1融合 - 见于30%病例

后颅窝室管膜瘤分为两种主要亚型：

• PFA肿瘤 - 主要见于婴儿，位于侧方，预后较差
• PFB肿瘤 - 见于较大儿童，通常预后较好

尽管手术与放疗取得进展，儿童室管膜瘤的长期结局仍较差，10年总生存率为50%，无进展生存率仅30%。

胚胎性肿瘤与髓母细胞瘤

胚胎性肿瘤是一组异质性恶性中枢神经系统肿瘤，主要影响幼儿，约占儿童脑肿瘤的20%。这些肿瘤曾归类为原始神经外胚层肿瘤（PNETs），但分子谱分析导致基于遗传驱动因素重新分类。

统称"PNET"已被"CNS胚胎性肿瘤"取代，强调分子分化。两种主要类型是髓母细胞瘤和其他CNS胚胎性肿瘤，通过整合组织分子标准区分。

髓母细胞瘤现分为四个分子定义组：

• WNT激活型髓母细胞瘤（占10%）
• SHH激活型髓母细胞瘤，TP53野生型或突变型（占30%）
• 非WNT非SHH髓母细胞瘤（占60%）

各亚型具有不同的年龄分布、肿瘤部位、转移模式和基因组谱，影响治疗方法和预后。

对患者及家庭的意义

儿童脑肿瘤分类的分子革命对患者及家庭具有重大意义。新的分类系统意味着诊断正变得更加精确，这有助于实现更精准的治疗并更好地理解预后。

对于低级别胶质瘤，95%的五年总生存率是令人鼓舞的消息。特定基因改变的识别意味着靶向治疗正逐渐可用，这些治疗可能比传统化疗更有效且毒性更低。

对于高级别胶质瘤，尽管预后仍然较差，但特定分子亚型的识别为开发靶向治疗提供了机会。针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、免疫疗法及其他新型方法的临床试验为未来改善预后带来了希望。

肿瘤的重新分类意味着家庭在讨论孩子诊断时可能会听到新的术语。重要的是请医疗提供者以治疗和预后的实际意义来解释这些术语。

研究局限性

本综述文章承认当前对儿童脑肿瘤的理解和治疗存在若干重要局限。分子谱分析在发展中国家尚未广泛普及，导致精准诊断的可及性存在差异。

即使在美国等发达国家，全面基因检测也可能需要数周时间，而治疗往往需要在分子结果出来前就开始。这在科学理解与临床应用之间造成了差距。

包含22种肿瘤类型和复杂分子术语的新分类系统对专科医生和非专科医生都具有挑战性。讨论中的部分靶向疗法仍处于临床试验阶段，尚未广泛可用。

此外，尽管分子分类提供了更精确的预后信息，但基于这些新分类的治疗方案仍在演变中，许多新定义亚型的长期结果尚未完全确定。

给家庭的建议

对于面临儿童脑肿瘤诊断的家庭，我们建议：

1. 寻求在专业的儿童神经肿瘤中心接受治疗，这些中心具有最新分类系统和治疗方法的经验
2. 询问关于孩子肿瘤的分子检测，以指导治疗决策
3. 咨询临床试验，这些试验可能提供接受靶向治疗的机会
4. 要求清晰解释孩子诊断中使用的任何新术语
5. 讨论治疗方案的短期和长期影响，包括潜在副作用
6. 寻求支持服务，包括心理支持、教育资源以及与其他家庭的联系
7. 保持希望——认知进展迅速，治疗效果正在持续改善

来源信息

原文标题：儿童脑肿瘤
作者：Alan R. Cohen, M.D.（约翰霍普金斯大学医学院神经外科，巴尔的摩）
编辑：Allan H. Ropper, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》2022;386:1922-31
DOI：10.1056/NEJMra2116344

这篇患者友好型文章基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，旨在让患者和家庭理解复杂的医学信息，同时保留原始出版物的所有科学准确性和细节。