认识皮肤鳞状细胞癌：患者全方位指南

目录

• 引言：皮肤癌的普遍性
• 流行病学与临床表现
• 环境、临床及遗传风险因素
• 分期、检查与预后
• 治疗方法
• 预防与防晒
• 对患者的临床意义
• 研究局限性
• 患者建议
• 信息来源

引言：皮肤癌的普遍性

皮肤癌是美国乃至全球最常被诊断的癌症，约五分之一的美国人一生中会罹患此病。在各类皮肤癌中，非黑色素瘤皮肤癌（又称角质形成细胞癌）是美国最常见的治疗类型，每年新增病例超过500万例。

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的皮肤癌类型，每年新增病例超过100万例。这一数字实际上超过了美国前五大可报告癌症治疗病例的总和。由于该病未常规纳入国家癌症登记，精确发病率估算面临挑战。

大多数cSCC患者预后良好，但部分高风险人群面临显著挑战。该癌症淋巴结转移率为1.9%至5.2%，总死亡率在1.5%至3.4%之间。然而，一旦发生转移，患者预后往往较差。

免疫抑制患者风险尤其高，其cSCC发病概率是普通人群的65至250倍。在这些患者中，6%至15%会出现局部复发和转移。值得注意的是，cSCC在美国皮肤癌死亡病例中的占比持续上升，淋巴结转移和死亡患者的绝对数量现已等于或超过黑色素瘤或白血病。

流行病学与临床表现

皮肤鳞状细胞癌约占所有皮肤癌的20%。近几十年来，全球白人群体中的发病率持续上升，研究人员认为这与多种因素有关，包括人口老龄化、日晒增加、日光浴床使用以及皮肤癌检测手段的改进。

该病呈现明显的人口学特征，男性发病率是女性的三倍。风险随年龄急剧增加，75岁以上人群的发病率是55岁以下人群的5至10倍。患者通常表现为鳞屑状、红色或出血性皮损，最常见于阳光暴露区域。

cSCC的分布因种族和民族差异显著：

• 黑人中最常见的皮肤癌
• 白人、亚洲人和西班牙裔人中第二常见
• 黑人总体发病率：约每10万人3例
• 非西班牙裔白人发病率：每10万人150至360例

在非白人族群中，cSCC更常见于非阳光暴露区域，包括手掌、足底、指甲、肛殖区以及慢性炎症或瘢痕区域。大多数病例局限于皮肤，未扩散至其他部位。

环境、临床及遗传风险因素

多种因素会增加皮肤鳞状细胞癌的发病风险。最重要的风险因素包括累积紫外线（UV）辐射暴露、年龄和全身性免疫抑制。

UV辐射是最重要的环境风险因素。特定模式和累积的UV暴露导致cSCC发生率最高。紫外线B（UVB）通过形成二嘧啶二聚体造成直接DNA损伤，引发恶性转化。紫外线A（UVA）也通过间接DNA损伤和自由基形成发挥作用。

显著的环境风险因素包括：

• 室内日光浴：任何时长进行过室内日光浴的人群风险比从未进行者高1.67倍
• 补骨脂素加UVA治疗
• 日光浴床（UVA主要发射源）
• 电离辐射暴露
• 砷或氡暴露

遗传因素在cSCC发生中也起重要作用。浅色皮肤、红发或金发、浅色眼睛等遗传特征会增加风险。cSCC家族史使风险增加2至4倍。特定遗传疾病如着色性干皮病、大疱性表皮松解症、白化病及其他罕见综合征会显著增加风险，且发病年龄往往更早。

全基因组关联研究已识别出可能增加风险的种系突变（单核苷酸多态性）。cSCC通常显示高肿瘤突变负荷，常见突变涉及TP53、NOTCH1或NOTCH2、CDKN2A、PI3K及细胞周期通路。

免疫抑制显著升高风险，无论是先天性、获得性还是药物诱导性。获得性免疫抑制最常见于器官移植、HIV感染、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤或长期免疫抑制治疗，大幅增加风险。器官移植受者发病率是免疫功能正常个体的5至113倍。

其他风险因素包括：

• 慢性炎症（来自烧伤瘢痕、慢性溃疡、窦道或炎症性皮肤病）
• 吸烟
• 甲状腺功能减退
• 特定药物（伏立康唑、氢氯噻嗪、BRAF抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂）
• 人乳头瘤病毒（HPV），尤其与甲周和肛殖区鳞状细胞癌相关

分期、检查与预后

皮肤鳞状细胞癌的分期在过去十年中显著演进，多项改进整合了临床和病理风险因素以评估局部复发和转移风险。这种改进的风险分层有助于识别可能受益于强化检查、治疗和监测策略的患者。

四种肿瘤分期系统使用临床和病理特征预测结局，包括局部复发和转移发生。美国国家综合癌症网络（NCCN）也将cSCC分层为风险类别以指导治疗和监测，尽管不提供预后信息。

美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册第8版是最广泛使用的实体器官肿瘤分期系统。然而，布莱根妇女医院（BWH）和萨拉曼卡对AJCC T3肿瘤定义的改进在单中心和基于人群的研究中均显示出更好的风险分层。

BWH改进在分期系统中显示出最高的特异性、阳性预测值和一致性指数。BWH分期T2a、T2b和T3肿瘤与淋巴结转移风险增加相关，10年累积发生率分别为5%、24%和60%。在一项验证研究中，BWH分期T2b肿瘤仅占病例的5%，但占淋巴结转移的72%和cSCC相关死亡的83%。

免疫抑制患者转移风险增加，系统评价显示器官移植受者身体部位转移的汇总风险估计为7.3%（95% CI：6.2至8.4），头颈部区域为11.0%（95% CI：7.7至14.8）。一项超过11,000名患者的人群研究显示，器官移植受者和血液癌症患者的免疫抑制与转移的多变量风险比分别为5.0和2.7。

当前分期系统未包含但相关于预测不良结局的其他风险因素包括复发、淋巴血管侵犯和途中转移。仅基于临床和病理特征的当前分期系统在准确分层所有患者方面可能存在局限性。

基因表达谱分析已成为转移风险的独立预测因子，与传统分期相比显示出显著改进的阳性预测值，同时保持相似的阴性预测值、敏感性和特异性。已开发并验证了一种40基因表达谱测试，将原发性cSCC分层为三类，3年转移率分别为8.9%、20.4%和60.0%。

目前尚无基于证据或共识的cSCC影像学指南。基线影像学检查的临床指征包括评估原发肿瘤范围（骨侵犯、眼眶侵犯或肌肉、筋膜及其他关键结构受累）以及评估潜在神经周围扩散或转移性疾病。

所有cSCC患者，尤其具有高风险特征者，应接受临床淋巴结分期。回顾性研究表明，BWH分期T2b或更高肿瘤患者可能受益于引流淋巴结区域的基线影像学检查，因为59%至65%显示异常结果，24%至33%的病例治疗策略因此改变。

淋巴结分期遵循AJCC分类，基于大小、受累淋巴结数量及有无结外扩展。病理淋巴结分期在高风险cSCC中可能未充分利用，系统评价显示前哨淋巴结活检阳性率为13%至21%，BWH T2b肿瘤中亚临床淋巴结转移率高达30%。

治疗方法

皮肤鳞状细胞癌的治疗方法因肿瘤特征和患者因素而异。美国国家综合癌症网络提供了概述一般治疗方法的指南。

对于原发肿瘤，大多数局部低风险病例可通过门诊局部麻醉下的破坏性或手术技术处理。刮除术和电干燥法是一种破坏性技术，用于小、低风险病变（不包括终毛区域），对适当选择的病变治愈率高达95%。

标准广泛局部切除可采用4至6毫米的手术切缘，治愈率达90%至98%。手术仍是局部高风险cSCC的主要治疗手段，但建议更宽的手术切缘（6至10毫米）和更彻底的组织学评估。

具体而言，推荐莫氏显微手术或带周边和深部彻底切缘评估的切除术，以实现高风险和极高风险cSCC的局部控制。莫氏手术对原发性cSCC控制效果显著，局部复发率（1.2%至4.1%）、淋巴结转移和疾病特异性死亡非常低。

高风险特征如阳性切缘、广泛神经周围受累或大神经或命名神经受累，需要多学科会诊并考虑辅助治疗。

对于不适合手术的患者，可考虑采用放射治疗。由于缺乏共识指南和长期前瞻性数据，辅助放射治疗在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者中的应用，尤其是切缘组织学清晰者，仍存在争议。

美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国放射学会建议，对于莫氏手术切缘评估彻底但切缘阳性、存在广泛周围神经侵犯、大神经（直径≥0.1毫米）或命名神经受累，或其他高风险特征的患者，经多学科会诊后应考虑对肿瘤区域进行辅助放射治疗。

关于辅助放射治疗获益的数据仍然有限。一项头颈部cSCC的回顾性研究显示，辅助放射治疗与总生存期改善相关（风险比：0.59；95%置信区间：0.38至0.90），并在伴有周围神经侵犯的肿瘤中改善了无病生存期（风险比：0.47；95%置信区间：0.23至0.93）。

另一项针对508例高T分期cSCC患者的回顾性研究表明，与单纯切缘清晰的手术相比，切缘清晰手术后辅助放射治疗可降低5年局部复发累积发生率（3.6%对比8.7%）和区域复发累积发生率（7.5%对比15.3%）。然而，其他研究显示，在切缘组织学清晰的队列中，辅助放射治疗相比单纯手术并无额外获益。

对于局限于单个小淋巴结（直径≤3厘米）且无结外侵犯的淋巴结转移，单纯手术可能已足够。对于不可手术、未完全切除、或多个淋巴结受累或淋巴结大于3厘米伴包膜外侵犯的淋巴结疾病，放射治疗是标准治疗。淋巴结疾病的辅助放射治疗已证明可改善无病生存期和总生存期。

除非治愈性手术和放射治疗均不可行，否则不建议对大多数原发肿瘤采用全身治疗（常规化疗、免疫治疗和靶向治疗）。然而，随着2018年西米普利单抗和帕博利珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期疾病，免疫治疗近年来极大地改变了cSCC的全身治疗格局。

预防与防晒

预防是管理皮肤鳞状细胞癌风险的关键组成部分。鉴于紫外线辐射是最重要的环境风险因素，全面的防晒策略对所有患者都至关重要，尤其是那些具有额外风险因素的患者。

有效的防晒包括：

1. 定期使用SPF 30或更高的广谱防晒霜
2. 穿戴防护衣物，包括宽边帽和长袖衣物
3. 在阳光高峰时段（上午10点至下午4点）寻找遮阴处
4. 避免使用日光浴床和人工紫外线暴露
5. 定期进行皮肤自我检查
6. 根据个人风险因素进行专业皮肤检查

对于高风险患者，包括有皮肤癌病史、免疫抑制或遗传易感性者，建议更频繁的监测和加强防护措施。对患者进行关于识别cSCC早期迹象（如新发、变化或不愈合的皮损）的教育，有助于早期发现和治疗。

对患者的临床意义

本全面综述对患有或有风险患皮肤鳞状细胞癌的患者具有若干重要启示。了解个人风险状况有助于指导适当的预防、筛查和治疗决策。

患者需知要点包括：

• 大多数cSCC病例经适当治疗后预后极佳
• 早期检测显著提高治疗成功率并减少并发症
• 免疫抑制患者需要更警惕的监测和保护
• 存在多种治疗选择，从门诊操作到先进手术技术
• 新免疫疗法为晚期疾病患者带来希望
• 定期随访护理至关重要，尤其是对高风险患者

患者应与皮肤科医生讨论其个人风险因素，以制定个性化的监测和保护计划。具有高风险特征的患者可能受益于转诊至具有处理复杂cSCC病例经验的专科中心。

研究局限性

尽管本综述文章综合了当前关于皮肤鳞状细胞癌的证据，但应承认若干局限性。文章主要依赖回顾性研究和系统评价，而非代表医学证据金标准的前瞻性随机对照试验。

具体局限性包括：

• 癌症登记数据不完整，因为cSCC未常规报告至国家登记处
• 关于最佳治疗方法的前瞻性数据有限，尤其是辅助治疗
• 不断演变的分期系统需要在多样化患者群体中进一步验证
• 基于回顾性队列的基因表达谱分析需前瞻性验证
• 关于新型免疫疗法的长期数据有限
• 现有文献可能存在发表偏倚

这些局限性突出了需要进一步研究的领域，以优化cSCC患者的护理，尤其是那些具有高风险疾病特征的患者。

患者建议

基于当前证据，患者应考虑以下建议：

1. 防晒：无论皮肤类型或既往日晒史如何，实施全面防晒策略
2. 皮肤自检：定期进行自我检查，及早识别新发或变化的皮损
3. 专业评估：对任何令人担忧的皮肤变化，尤其是不愈合的疮或增大的肿块，及时寻求评估
4. 风险评估：与皮肤科医生讨论个人风险因素，以确定适当的筛查频率
5. 治疗依从性：完成推荐的治疗和随访护理，尤其是针对高风险皮损
6. 多学科护理：对于复杂病例，寻求提供多学科管理的中心
7. 教育：学习识别cSCC的迹象并了解个人风险状况

免疫抑制、有皮肤癌病史或遗传风险因素的患者应与皮肤科医生建立定期护理，并可能需要更频繁的监测。

来源信息

原文标题：皮肤鳞状细胞癌
作者：Ashley Wysong, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》，2023年6月15日
DOI：10.1056/NEJMra2206348

这篇患者友好型文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。它在保持原科学综述全部内容和数据的同时，使信息对患者和护理人员易于理解。