本综述探讨了细胞因子风暴，这是一种危及生命的免疫系统过度反应，表现为过量的炎症蛋白（细胞因子）引发全身性炎症及多器官损伤。文章详细分析了此类风暴的触发因素，包括COVID-19等感染、癌症免疫疗法、自身免疫性疾病和遗传性疾病，并依据三大关键标准——高细胞因子水平、急性炎症症状及继发性器官功能障碍——为临床医生提供了诊断和治疗这一危重症的新框架。
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理解细胞因子风暴：当免疫系统反戈相击
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引言：什么是细胞因子风暴？
COVID-19大流行凸显了免疫反应平衡的至关重要性，以及这一系统失控时可能造成的毁灭性后果。细胞因子风暴是最危险的免疫系统功能障碍之一——这是一种危及生命的状况，体内过量产生称为细胞因子的炎症蛋白，引发全身性炎症和多器官损伤。
这篇全面综述标志着我们理解这类危险免疫反应的重要里程碑。距离首次在嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（一种通过基因改造免疫细胞攻击癌症的治疗方法）后描述细胞因子风暴已过去10年，而该术语首次用于描述骨髓移植后类似综合征已有27年。
后来创造的"细胞因子释放综合征"一词，描述了使用药物莫罗单抗-CD3（OKT3）治疗后出现的类似状况。细胞因子风暴和细胞因子释放综合征均代表危险的全身性炎症状态，涉及循环细胞因子水平升高和免疫细胞过度激活，可由多种治疗、感染、癌症、自身免疫性疾病和遗传性疾病触发。
历史背景
从历史角度看，我们现在所称的细胞因子风暴过去常被称为流感样综合征，出现在严重感染（如败血症）后，以及早期免疫疗法（如科利毒素，一种使用细菌提取物的早期癌症治疗）后。
甚至历史上的大流行如黑死病（由鼠疫耶尔森菌引起）也曾触发肺泡巨噬细胞过量产生细胞因子，导致类似细胞因子风暴的综合征。医学史学家怀疑，过度免疫反应显著加剧了1918-1919年流感大流行的致死率。
研究人员发现，与常见甲型流感病毒参考株相比，1918年大流行中重建的H1N1病毒在小鼠中引起更显著的肺部炎症。认识到对病原体的免疫反应——而不仅是病原体本身——可导致多器官损伤，推动了调节免疫系统和靶向特定细胞因子的药物研究。
最早用于平息细胞因子风暴的靶向疗法之一是托珠单抗，一种抗白细胞介素-6受体单克隆抗体，1990年代开发用于治疗特发性多中心型Castleman病（一种涉及淋巴结过度生长的罕见疾病）。此后，许多其他状况被确定为细胞因子风暴的原因，并用免疫导向疗法治疗，包括败血症、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、自身炎症性疾病和COVID-19。
定义细胞因子风暴
细胞因子风暴或细胞因子释放综合征尚无普遍接受的统一定义，关于这些状况与正常炎症反应的区别也存在分歧。美国国家癌症研究所基于不良事件通用术语标准的定义被认为过于宽泛，因其炎症综合征的标准也适用于其他生理状态。
美国移植与细胞治疗协会的定义则过于聚焦医源性引起的细胞因子风暴。虽然在无病原体但细胞因子水平升高的状况中更易识别细胞因子风暴，但对严重感染的正常反应与失调反应之间的界限往往模糊。
这一问题尤其复杂，因为某些细胞因子在抗感染中既有利也有害。这些炎症介质间的复杂相互作用进一步增加了区分正常与失调免疫反应的难度。
作者提出了识别细胞因子风暴的三项基本标准：（1）循环细胞因子水平升高；（2）急性全身性炎症症状；（3）要么是炎症导致的继发性器官功能障碍，超出对病原体的正常反应预期（如存在病原体），要么是任何细胞因子驱动的器官功能障碍（如无病原体）。
临床特征与症状
细胞因子风暴是几种免疫失调疾病的统称，其特征是全身症状、系统性炎症和多器官功能障碍，若不适当治疗，可进展为多器官衰竭。细胞因子风暴的发作和持续时间因原因和所用治疗而异。
尽管初始触发因素可能不同，但细胞因子风暴的晚期临床表现往往趋同并频繁重叠。几乎所有患者都会出现发热，严重时体温可能极高。患者还可能经历：
- 疲劳和极度疲倦
- 食欲不振
- 头痛
- 皮疹
- 腹泻
- 关节痛
- 肌肉痛
- 神经精神症状
这些症状可能直接由细胞因子诱导的组织损伤、急性期生理变化或免疫细胞介导的反应引起。病例可迅速进展为严重并发症，包括：
弥散性血管内凝血伴血管阻塞或灾难性出血、呼吸困难、低氧血症、低血压、凝血系统失衡、血管扩张性休克和死亡。许多患者有呼吸道症状，包括咳嗽和气促，可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），伴低氧血症，可能需要呼吸机支持。
极端炎症、凝血问题和血小板减少的结合使患者处于高自发性出血风险。严重病例中，还可发生肾衰竭、急性肝损伤或胆汁淤积（胆汁流动减少），以及应激相关或takotsubo样心肌病（一种心肌无力）。
肾功能障碍、内皮细胞死亡和急性期低白蛋白水平的结合可导致毛细血管渗漏综合征和全身性水肿——类似于用高剂量白细胞介素-2治疗的癌症患者所见的变化。与T细胞免疫疗法相关的神经毒性被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征或细胞因子释放综合征相关脑病。这些神经效应通常延迟出现，在细胞因子风暴开始后数日发展。
诊断与实验室发现
细胞因子风暴的实验室发现多变，并受潜在原因影响。非特异性炎症标志物如C反应蛋白（CRP）普遍升高且与严重程度相关。许多患者有高甘油三酯水平和各种血细胞计数异常，如：
- 白细胞增多或减少
- 贫血（红细胞减少）
- 血小板减少症
- 铁蛋白和D-二聚体水平升高
循环细胞计数的变化可能源于细胞因子诱导的生产变化、骨髓细胞动员、免疫介导的破坏和趋化因子诱导的迁移之间的复杂相互作用。血清炎症细胞因子水平通常显著升高，包括：
干扰素-γ（或由干扰素-γ诱导的趋化因子CXCL9和CXCL10）、白细胞介素-6、白细胞介素-10和可溶性白细胞介素-2受体α（T细胞激活标志物）。在CAR T细胞疗法诱导的细胞因子风暴和其他几种细胞因子风暴疾病中，血清白细胞介素-6水平高度升高。
评估疑似细胞因子风暴患者的方法应实现三个主要目标：识别潜在疾病（同时排除可能模拟细胞因子风暴的状况）、确定严重程度和判断临床轨迹。所有疑似病例应进行完整的感染检查，同时评估肾脏和肝脏功能。
应获取炎症急性期生物标志物如CRP和铁蛋白的测量值，以及血细胞计数，因其与疾病活动相关。如需呼吸评估，应进行动脉血气测量。细胞因子谱可能有助于追踪基线值趋势，但这些结果通常无法及时指导即时治疗决策。
确定细胞因子风暴的具体病因可能具有挑战性。细胞因子风暴不是排除性诊断，它可以涵盖许多疾病。例如，患者可能同时有败血症和细胞因子风暴。特别重要的是区分医源性（如CAR T细胞疗法）和感染性（如系统性感染）细胞因子风暴，因为在血流感染患者中使用免疫抑制治疗可能有害。
不幸的是，仅凭临床特征很难区分败血症和CAR T细胞疗法引起的细胞因子风暴。血清细胞因子水平——最显著的是干扰素-γ——在CAR T细胞疗法引起的细胞因子风暴患者中通常更高，而败血症诱导的细胞因子风暴患者通常有更高水平的循环白细胞介素-1β、降钙素原和内皮损伤标志物。
因此，结合检查排除感染和测量血清细胞因子有助于识别细胞因子风暴的原因。然而，CAR T细胞疗法和其他非感染性原因也可能与感染同时发生，且感染可能在治疗期间出现，因此持续监测感染至关重要。考虑细胞因子风暴时应排除的状况包括过敏反应和对微生物感染的生理反应。
用于预测和评估细胞因子风暴严重程度的分级系统因原因而异。血清生物标志物，包括糖蛋白130（gp130）、干扰素-γ和白细胞介素-1受体拮抗剂（IL1RA），可用于预测CAR T细胞疗法诱导的细胞因子风暴的严重程度，并使用单独的分级量表评估当前严重程度。
HScore和MS评分用于分类HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）相关的细胞因子风暴，而HLH-2004方案指导治疗。对于其他原因引起的细胞因子风暴分级，采用CTCAE（常见不良事件评价标准）的免疫系统疾病部分。
发生机制
炎症涉及多细胞生物为遏制入侵病原体并通过激活先天和适应性免疫应答来修复损伤而进化出的生物学机制。免疫系统被设计用于识别外来入侵者，按病原体负荷比例作出响应，然后恢复平衡（稳态）。
这种响应需要在产生足够细胞因子以清除病原体与避免过度炎症反应之间保持精细平衡，过度炎症反应中过量细胞因子会造成显著的附带损伤。细胞因子在协调抗微生物效应细胞及提供指导、放大和解决免疫应答的调节信号方面发挥关键作用。
细胞因子通常半衰期较短，这防止了它们在淋巴组织和炎症部位之外产生效应。虽然通常被认为是病理性的，但持续产生细胞因子导致循环水平升高有时可能是控制某些广泛感染所必需的。在水平升高时，细胞因子可产生全身效应并对重要器官系统造成附带损伤。
细胞因子风暴中的免疫过度激活可能由于不当触发或危险感知而发生，即在没有病原体存在的情况下启动响应（如涉及不当炎症小体激活的遗传性疾病或特发性多中心Castleman病）。它也可能源于响应幅度不当或无效，涉及过度效应免疫细胞激活（如CAR T细胞疗法引起的细胞因子风暴）、压倒性病原体负荷（如脓毒症）或不受控制的感染和持续免疫激活（如EB病毒相关的HLH）。
另一种机制是无法解决免疫应答并恢复稳态（如原发性HLH）。在每种状态下，都存在负反馈机制的失效，这些机制通常防止过度炎症和炎性细胞因子及可溶性介质的过量产生。过量的细胞因子产生导致过度炎症和多器官衰竭。
调节细胞类型、促炎细胞因子（如IL1RA）的诱骗受体以及抗炎细胞因子（如白细胞介素-10）对于抵消炎症细胞群和防止免疫过度活跃非常重要。
作者强调，细胞因子风暴涉及一种免疫应答，其造成的附带损伤可能大于免疫应答的直接益处。因此，对大量病原体负荷的旺盛炎症反应如果未发生过度的继发性器官功能障碍，则可能是控制感染的适当反应。
类似地，在癌症相关HLH或特发性多中心Castleman病中，同样高水平的细胞因子将被视为细胞因子风暴的病理状态，因为不涉及需要免疫应答的病原体，患者受益于细胞因子中和及其他抗炎药物的治疗。
病因与诱因
细胞因子风暴可由多种因素触发，分为以下几类：
- 医源性原因：医生诱导的原因，包括CAR T细胞疗法、blinatumomab（一种双特异性T细胞接合器免疫疗法）、其他T细胞接合免疫疗法和基因疗法
- 病原体诱导的触发因素：感染包括细菌性脓毒症、EB病毒相关HLH和COVID-19
- 单基因和自身免疫性疾病：遗传和自身免疫状况，如自身炎症性疾病和原发性或继发性HLH
- 癌症：某些恶性肿瘤可触发细胞因子风暴综合征
参与驱动细胞因子风暴的细胞包括适应性T细胞（CD4+、CD8+）和先天性抗原呈递细胞（巨噬细胞、树突状细胞）。这些细胞可通过通常有助于调节免疫应答但在细胞因子风暴期间失调的各种途径和信号机制变得过度激活。
治疗方法
细胞因子风暴的治疗方法针对过度炎症反应的不同方面。已开发出几种靶向治疗包括：
- 托珠单抗：一种抗白细胞介素-6受体抗体
- 依马帕鲁单抗：一种抗干扰素-γ抗体
- 阿那白滞素：一种白细胞介素-1受体拮抗剂
- 英夫利昔单抗：一种肿瘤坏死因子抑制剂
- 西妥昔单抗：一种抗白细胞介素-6抗体
- JAK抑制剂：阻断Janus激酶通路的药物
- 糖皮质激素：广谱抗炎类固醇
- 西罗莫司：一种调节免疫应答的mTOR抑制剂
这些治疗通过中断涉及过度免疫激活的特定信号通路起作用，包括MAPK、NF-κB、JAK-STAT3和mTOR通路。治疗选择取决于细胞因子风暴的根本原因、涉及的特定细胞因子以及患者的整体状况。
临床意义
对患者而言，认识到细胞因子风暴的可能性很重要，因为它对预后和治疗有重大影响。可能易患细胞因子风暴的状况包括某些癌症、自身免疫性疾病、遗传性免疫状况以及接受特定免疫疗法的患者。
COVID-19大流行特别突出了细胞因子风暴的重要性，因为许多严重COVID-19病例涉及这种过度炎症反应。患者和医疗保健提供者应意识到细胞因子风暴的体征和症状，尤其是在存在触发因素的情况下。
早期识别和适当治疗至关重要，因为细胞因子风暴如果不及时管理，可能迅速进展为多器官衰竭和死亡。细胞因子靶向治疗改善的结局支持了过量细胞因子的病理作用，并有助于确认细胞因子风暴的诊断。
局限与挑战
在细胞因子风暴的诊断和管理中仍存在若干挑战。循环细胞因子水平难以测量，因为细胞因子半衰期短，循环水平可能无法准确反映局部组织水平，且这些测量在全球范围内可能不易获得。
作者未提出细胞因子水平升高超出正常范围的具体阈值，鉴于缺乏可用证据，他们也不推荐特定的细胞因子组合或列出必须升高的特定细胞因子。这代表了一个未来研究的重要领域，可能受益于多学科联盟的系统评估。
另一个局限性是，对细胞因子靶向治疗缺乏响应不一定排除细胞因子风暴，因为潜在状况可能起作用，不同的细胞因子可能在驱动疾病，或者治疗时机可能不理想。
区分对严重感染的适当炎症反应和病理性细胞因子风暴仍然具有挑战性，特别是因为这些状态之间存在一些重叠。这种困难突出了对更好诊断工具和更清晰分类标准的需求。
患者建议
对于可能处于细胞因子风暴风险中或正在经历令人担忧症状的患者，本研究提出以下建议：
- 立即就医：如果您出现高热伴有呼吸困难、意识模糊、严重疲劳或多个影响不同器官系统的症状，特别是如果您有潜在疾病或正在接受可能易患细胞因子风暴的治疗。
- 告知医疗保健提供者：任何近期治疗，特别是免疫疗法或新药，因为此历史对准确诊断至关重要。
- 意识到细胞因子风暴可能迅速发展：因此当出现令人担忧的症状时，及时医疗评估是必要的。
- 理解诊断测试：可能包括炎症标志物血液测试、器官功能测试以及可能的感染筛查。
- 了解治疗方法：已显著进步，在许多情况下有可用的靶向治疗专门针对过度炎症反应。
对于正在接受已知可能触发细胞因子风暴的治疗（如CAR T细胞疗法）的患者，密切监测并及时向医疗保健提供者报告症状对早期检测和管理至关重要。
信息来源
原文标题：细胞因子风暴
作者：David C. Fajgenbaum, MD 和 Carl H. June, MD
出版物：《新英格兰医学杂志》，2020年12月3日
DOI：10.1056/NEJMra2026131
这篇患者友好型文章基于最初发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。它经过改编，使复杂的医学信息更易理解，同时保留了原始科学出版物中的所有基本事实、数据和临床意义。