本综述系统阐述了弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床特征与研究进展。作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，全球每年新增病例约15万例。尽管超过60%的患者可通过标准R-CHOP免疫化疗方案获得临床治愈，但由于该疾病存在显著的生物学异质性，不同分子亚型患者的预后差异较为明显。本文详细介绍了基于分子特征的新分型体系、危险因素评估、精准分期方法以及新兴治疗策略，这些进展正推动淋巴瘤治疗向个体化精准医疗模式转变。
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认识弥漫性大B细胞淋巴瘤：患者全面指南
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引言：什么是DLBCL？
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，约占所有病例的30%。这种侵袭性癌症每年在全球影响约15万人。患者通常表现为进行性淋巴结肿大（淋巴结病）、淋巴结外病变（结外疾病）或两者兼有，需要及时治疗。
好消息是，超过60%的患者可以通过标准免疫疗法R-CHOP治愈，该疗法结合了利妥昔单抗与四种化疗药物：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松。然而，对初始治疗无反应或治疗后复发的患者（难治性或复发性疾病）往往面临更严峻的预后，尽管部分患者可通过二线治疗实现长期缓解。
过去二十年间，研究人员在理解DLBCL的流行病学、预后因素和生物学多样性方面取得了显著进展。这些进步推动了疾病分类的精细化，并开发出越来越多针对患者特定淋巴瘤特征的新治疗方案。
DLBCL的诊断方法
准确诊断DLBCL需要对肿瘤组织进行详细检查，最佳方式是通过切除活检（完整切除淋巴结）并由血液癌症病理专家（血液病理学家）评估。除显微镜检查外，正确的淋巴瘤分类还需要特殊检测，包括免疫组织化学（特定蛋白染色）、流式细胞术（分析细胞特征）、荧光原位杂交（FISH基因检测）和分子检测。
细针穿刺活检不足以诊断，而核心针活检（用较粗针头取组织样本）通常无法完成全面评估。核心活检仅应在无法进行切除活检时实施。更新的世界卫生组织（WHO）分类系统完善了我们对这些淋巴瘤的分类方式，它们代表了多样化的临床和病理实体。
非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL, NOS）是最常见的亚型，占大多数病例。本综述主要关注此类，但需认识到即使在此分类内，也存在显著影响治疗反应和预后的生物学多样性。
分子分型与分类
基因表达谱分析已识别出DLBCL的两种不同分子亚型：生发中心B细胞样（GCB）亚型和活化B细胞样（ABC）亚型。约10-15%的病例无法分类。这些亚型源于B细胞发育的不同阶段，并依赖不同的致癌机制。
ABC亚型预后显著较差，约40-50%的患者实现3年无进展生存，而GCB亚型为75%。ABC亚型特征为慢性B细胞受体信号传导和核因子κB（控制DNA转录的蛋白复合物）激活，而GCB亚型表达通常见于生发中心B细胞的基因，包括BCL6和EZH2。
虽然基因表达谱分析未常规用于临床实践，但基于免疫组织化学的算法（如Hans算法）可通过将病例分类为GCB或非GCB（包括ABC和大多数无法分类的病例）来近似这些亚型。然而，这些方法存在误分类风险。新的分子分类系统（LymphGen和DLBCL集群）正在出现，可能更好地定义生物学亚型并实现更精准的治疗。
基因检测还可识别具有临床意义的特定重排。MYC重排见于12%的病例，而MYC与BCL2、BCL6或两者同时重排发生于4-8%的病例。这些“双打击”或“三打击”淋巴瘤现被归类为高级别B细胞淋巴瘤，与标准R-CHOP治疗后不良预后相关。
此外，约45%的DLBCL病例显示MYC蛋白过表达，65%显示BCL2蛋白过表达。当两种蛋白均过表达（约占30%病例）时，这种“双表达淋巴瘤”比单种或无非过表达病例预后更差。
DLBCL的患病人群与风险因素
DLBCL诊断的中位年龄在60多岁，30%的患者年龄超过75岁。虽然大多数患者无淋巴瘤病史，但DLBCL有时可由潜在低级别B细胞淋巴瘤转化而来。研究表明DLBCL具有复杂、多因素的病因，涉及：
- 遗传因素：全基因组关联研究已识别多个遗传易感位点
- 病毒感染：EB病毒（EBV）、HIV、人类疱疹病毒8型（HHV8）、乙型肝炎和丙型肝炎
- 免疫系统疾病：实体器官移植、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、乳糜泻）及其他免疫缺陷
- 生活方式与环境因素：年轻成人体重指数增高、农业农药暴露、电离辐射
- 保护因素：过敏（包括花粉症）、饮酒、蔬菜摄入和日照似乎降低风险
目前尚无DLBCL的常规筛查程序。2型糖尿病似乎不显著影响DLBCL风险。
分期与疗效评估
分期遵循Ann Arbor系统和卢加诺分类标准。PET-CT（正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描）因其对活动性淋巴瘤检测灵敏度更高，已基本取代单独CT。诊断时的总代谢肿瘤体积也可能提供预后信息。
骨髓活检阳性率为15-20%。当存在一致性大B细胞（即与其他部位发现的相同类型淋巴瘤细胞）时，与较差预后相关。然而，对于接受PET-CT分期的患者，骨髓活检不再强制要求，尽管偶尔可能漏检低负荷疾病或不同类型的惰性淋巴瘤。
治疗结束时的疗效评估最好使用PET-CT，依据Deauville五点量表解读，得分1-2（可能包括3分）表示完全代谢缓解。虽然治疗2-4周期后的中期PET-CT可提供预后信息，但仅基于这些发现改变治疗尚未显示改善预后，且不建议在临床试验外进行。
循环肿瘤DNA作为监测治疗反应的无创方法显示出前景，正在积极研究中。治疗完成后常规监测影像学检查未显示影响预后，一般不予鼓励。
预后因素与生存率
国际预后指数（IPI）仍是预测结果的主要临床工具。改良的国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）在高危患者中提供更好的区分度。分子特征也显著影响预后：
ABC亚型患者约40-50%实现3年无进展生存，而GCB亚型为75%。双打击或三打击淋巴瘤（伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排）接受标准R-CHOP治疗预后极差。双表达淋巴瘤（MYC和BCL2蛋白均过表达）也比无此模式的病例预后更差。
追踪3,082例接受R-CHOP治疗的新诊断DLBCL患者的研究显示，疾病进展风险在诊断后头2年内最高，随后至10年风险较低但持续存在。无事件生存达2年的患者总生存率几乎与年龄匹配的一般人群相当。
治疗方案
R-CHOP仍是标准一线治疗，治愈超过60%的患者。该方案结合：
- 利妥昔单抗（靶向CD20的单克隆抗体）
- 环磷酰胺（化疗药物）
- 多柔比星（化疗药物）
- 长春新碱（化疗药物）
- 泼尼松（类固醇）
对于双打击或三打击淋巴瘤，更强化治疗如剂量调整的EPOCH-R（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗）可能与更好结局相关，目前推荐用于合适病例。
R-CHOP治疗后失败的患者往往预后不良，特别是对初始或后续治疗难治的患者。然而，部分患者可通过二线治疗实现持久缓解甚至治愈，包括：
- 挽救性化疗方案
- 干细胞移植
- 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法
- 新型靶向药物
针对特定分子亚型优先起效的靶向疗法开发代表了DLBCL治疗的激动人心进展。这些包括靶向B细胞受体信号传导、核因子κB通路、EZH2及淋巴瘤细胞其他特定脆弱性的药物。
长期监测与并发症
患者应在诊断后头2年每3个月临床监测一次，之后每6-12个月一次。无事件生存达2年的患者长期前景极佳，生存率接近一般人群。
然而，医生应监测长期风险，包括：
- 晚期感染并发症
- 自身免疫性疾病
- 继发性癌症
- 心血管事件（特别与化疗效应相关）
这些晚期效应凸显了即使成功治疗淋巴瘤后长期随访护理的重要性。患者应保持与肿瘤团队和初级保健医生的联系，以主动应对这些潜在问题。
未来方向与研究进展
过去二十年见证了理解DLBCL生物学多样性的显著进步。新的分子分类系统（LymphGen和DLBCL集群）正在帮助研究人员在先前被视为单一疾病的范畴内识别独特生物学实体。
这些进展正为针对特定分子脆弱性的更个性化治疗方法铺平道路。当前研究聚焦于：
- 开发可重复用于临床的分子检测方法
- 验证新的分类系统
- 在特定分子亚组中测试靶向治疗
- 改善高风险亚型的预后
- 开发毒性更低的治疗方案
- 探索利妥昔单抗以外的免疫治疗选择
将循环肿瘤DNA分析整合用于疗效评估和监测，代表了另一个可能催生微创治疗策略的研究方向。
来源信息
原文标题： 弥漫性大B细胞淋巴瘤
作者： Laurie H. Sehn（医学博士、公共卫生硕士）与Gilles Salles（医学博士、哲学博士）
出版物： 《新英格兰医学杂志》，2021年3月4日
DOI： 10.1056/NEJMra2027612
这篇患者友好型文章基于世界顶尖医学期刊发表的同行评审研究，在保留原文所有重要发现、统计数据及临床信息的同时，使内容更易于被受过教育的患者及照护者理解。