理解人类头发变白：机制、误解与未来治疗

目录

• 引言：为何关注头发变白
• 头发变白与毛发生长周期的关联
• 人类毛囊是研究头发变白的最佳模型
• 变白始于色素单元，干细胞耗竭后不可逆
• 头发变白的关键生物学机制
• 可促进头发复色的药物
• 对患者的意义
• 重要局限性与未解问题
• 白发治疗的未来方向
• 来源信息

引言：为何关注头发变白

头发变白（canities）是最显著的老化标志之一，几乎每个人最终都会经历。除了影响外观和心理，头发变白所涉及的毛囊作为一个易于获取的微型器官，是研究人类老化和色素沉着的重要模型。尽管这一现象十分常见，主流老化研究却大多忽视了它。值得注意的是，早发性白发可能是某些遗传性老化疾病（如沃纳综合征/早老症）的信号，甚至可作为与心血管疾病等相关健康状况的年龄无关指标。

现有证据表明，头发变白是多种因素共同作用的结果，这些因素因人而异，包括累积的氧化损伤、DNA损伤、mTORC1（一种细胞生长调节因子）的过度活化、黑素细胞衰老以及毛囊基质中促色素生成因子不足。多种调节因子影响这一过程，包括遗传因素、外周时钟基因、细胞粘附信号、神经介质、生长因子和细胞自噬过程。

这些变化导致由MITF和酪氨酸酶（关键色素生成酶）调控的黑色素生成减少，色素包（黑素体）向毛干细胞的转移出现缺陷，最终造成毛囊色素单元中的黑素细胞及其局部祖细胞耗竭。只有当毛囊隆起区的黑素细胞干细胞库也耗尽时，变白才变得不可逆转，这通常发生在过程的后期。

头发变白与毛发生长周期的关联

理解头发变白需要特别关注毛囊黑素细胞，因为它们的行为与皮肤黑素细胞不同。皮肤黑素细胞的黑色素生成是持续且受紫外线调节的，而毛囊色素活动则严格遵循周期性，且不受紫外线影响。黑色素生成仅在毛发生长周期的生长期III-VI阶段被节律性激活，随后在退化期（退行期）发生分化黑素细胞的凋亡（程序性细胞死亡），并在下一个生长期由驻留的黑素细胞祖细胞替代。

毛囊色素单元中的黑素细胞与周围角质形成细胞的接触远少于表皮中的黑素细胞，其活性受毛周脂肪细胞分泌的HGF（肝细胞生长因子）刺激，并受毛囊真皮乳头发出的毛周期依赖性信号调控。重要的是，与皮肤黑素细胞不同，毛囊黑素细胞和黑素细胞干细胞位于免疫豁免的上皮区域内。

功能性毛囊色素单元仅存在于活跃毛发生长阶段（生长期III-VI），且仅在毛囊生成毛干时合成黑色素。在此过程中，色素单元黑素细胞将含有黑色素的包转移至前皮质毛基质细胞。因此，黑色素转移的逐渐或暂时丧失只能发生在活跃毛发生长期间，而先前灰/白发的复色只能发生在生长期VI阶段，且需要功能性色素单元黑素细胞的存在。

因此，变白表型发生在活跃生长期间的色素单元，且只能在那里逆转。然而，要实现稳定复色，在后续毛周期中构建新色素单元的祖细胞必须存活并保持功能。灰/白毛囊在治疗下保持在生长期的时间越长，潜在复色的机会窗口就越大。

人类毛囊是研究头发变白的最佳模型

鉴于人类毛囊色素沉着的调控复杂而精细，将小鼠模型的发现直接应用于人类需格外谨慎。许多人类毛发色素沉着的重要调控因子已被识别，但它们在小鼠中的作用尚不明确。这些调控包括促甲状腺激素释放激素（TRH）、毛基质-真皮乳头界面的P-钙粘蛋白信号、外周时钟基因、mTORC1活性、毛基质中的特定酶活性，以及毛周脂肪组织的HGF分泌。

此外，多种药物和激素能在部分患者中诱导灰/白人类头发复色，但它们对小鼠毛发复色的影响尚不明确或未知。这些包括左甲状腺素、左旋多巴、氟西汀、环孢素、PD-1抑制剂和伊马替尼，以及激素如ACTH（促肾上腺皮质激素）和α-MSH（α-黑素细胞刺激激素）。

尽管小鼠模型提供了宝贵见解，但小鼠和人类毛囊的动态存在内在差异。在小鼠中，隆起区下的黑素细胞干细胞群在每个新生长阶段前恢复次级毛胚，该群的耗竭导致小鼠在首个生长阶段后迅速变白。然而，在人类中，尚不清楚哪个黑素细胞祖细胞生态位负责在每个新生长阶段重组色素单元。

维持黑素细胞干细胞静息状态的挑战，例如来自老化和基因毒性应激的因素，可能导致这些干细胞异常分化。这使得分化的黑素细胞无法更新色素单元，引起不可逆变白。理解维持静息和控制人类黑素细胞干细胞激活的机制对全面认识变白过程至关重要。

变白始于色素单元，干细胞耗竭后不可逆

常被重复的观点，即头发变白主要源于隆起区黑素细胞干细胞缺陷，这一概念主要基于小鼠研究，可能分散对人类变白首先发生且必须主要对抗之处的注意力：毛囊色素单元。尽管小鼠需要隆起黑素细胞干细胞来补充快速重塑的色素单元，但尚无令人信服的证据表明这也适用于人类头皮毛囊。

事实上，人类生长中的毛球包含许多非色素性黑素细胞/黑素母细胞，分布于近端外根鞘和最近端毛基质上皮。这些细胞可被分离和培养，以生成产黑色素的分化人类毛囊黑素细胞。

尽管常声称隆起黑素细胞干细胞无法在每个生长阶段补充色素单元是人类头发变白起始（相对于不可逆性）的原因，但缺乏确凿证据。考虑到大型终末人类头皮或胡须毛囊中隆起区与色素单元间相当大的物理距离，以及缺乏证据表明隆起来源的祖细胞必须持续迁移至毛球以维持人类色素单元，很可能需要许多年和一个或多个额外毛周期，直到隆起干细胞缺陷或耗竭可能转化为毛干变白。

然而，有证据表明灰/白人类毛囊中存在永久性黑素细胞干细胞分化，如白发患者黑白头皮毛发隆起中黑色素生成相关基因表达升高。此外，人类隆起黑素细胞干细胞在暴露于电离辐射、过氧化氢和其他应激源时表现出异常分化。

头发变白的关键生物学机制

研究已识别几种导致头发变白的基本生物学过程：

• 氧化应激损伤： 黑素细胞及其前体细胞的累积氧化损伤
• DNA损伤： 影响黑素细胞功能和存活的累积DNA损伤
• mTORC1过度活性： 此细胞生长调节通路的过度活化
• 黑素细胞衰老： 色素细胞中与老化相关的功能下降
• 生长因子不足： 促色素生成因子产生减少
• 遗传因素： DNA修复缺陷和影响色素沉着的特定基因变异
• 外周时钟基因： 毛囊局部生物节律紊乱
• 细胞信号传导缺陷： 色素单元细胞间通讯中断

这些过程导致黑色素生成减少（由MITF和酪氨酸酶控制），黑素体向毛干角质形成细胞转移缺陷，最终造成毛囊色素单元黑素细胞及其局部祖细胞耗竭。

可促进头发复色的药物

研究发现了多种影响毛发色素沉着的物质，许多显示出治疗白发的潜力：

内源性药物（体内自然存在）

• 促肾上腺皮质激素（ACTH）： 刺激人类毛囊色素沉着
• α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）： 刺激人类毛囊色素沉着
• HGF和MET： 刺激人类毛囊色素沉着
• 促肾上腺皮质激素释放激素： 刺激人类毛囊色素沉着
• 甲状腺激素（T3和T4）： 刺激人类毛囊色素沉着
• 神经生长因子和TrKA： 刺激人类毛囊色素沉着
• mTORC1活性： 抑制人类毛囊色素沉着

外源性药物（潜在疗法）

• 阿维A酸与依曲替酯： 治疗皮肤病患者6-12个月后，观察到灰发重新着色
• α-促黑素细胞激素（α-MSH）类似物： 强效类似物，促进皮内褪黑素生成
• 泛酸钙： 高剂量治疗早发性灰发，最早在治疗1个月后诱导重新着色
• 氟西汀： 可能通过黑素细胞固有的血清素合成能力，保持并恢复毛发色素沉着
• 伊马替尼： 7%的慢性髓性白血病患者在治疗2-14个月后经历灰发重新着色
• 左旋多巴： 帕金森病治疗开始后8-9个月内报告弥漫性毛发重新着色
• 左甲状腺素： 促进皮内褪黑素生成
• 对氨基苯甲酸： 高剂量治疗2个月后，所有患者出现毛发变暗
• 补骨脂素+UVA光疗： 在46%的患者中诱导灰发重新着色，8个月内无复发
• 雷帕霉素： 延长生长期并刺激人毛囊色素沉着

对患者的意义

这项研究对正经历或关注头发变白的人们具有几项重要启示：

首先，头发变白最初是一个可能可逆的过程。早期阶段涉及活跃生长毛囊中色素生成单元的功能障碍，而非黑素细胞干细胞的完全丧失。这意味着在变白永久化之前，可能存在干预逆转早期白发的机会窗口。

其次，研究识别出多个可作为治疗靶点的生物学通路。这些包括减少氧化应激、调节特定生长调节因子如mTORC1，以及补充随年龄增长而减少的促色素沉着因子。

第三，研究记录了多种在人体中已证明具有毛发重新着色效果的药物和化合物，为未来治疗方法的开发奠定了基础。其中一些，如特定维生素、激素和现有药物，经过适当临床试验后可能被重新用于治疗白发。

第四，干预时机至关重要。由于毛发色素沉着仅发生在活跃生长期（生长期），治疗需在这些特定窗口期应用才能有效。

最后，研究强调人类毛发生物学与小鼠模型存在显著差异，这意味着需要专门针对人类毛囊开发治疗方法，而非仅依赖动物研究。

重要局限性与未解问题

尽管这项研究对头发变白机制提供了重要见解，但仍存在若干重要限制和未解问题：

在每个新生长周期中恢复人毛囊色素单元的黑色素细胞的确切来源尚不确定。虽然小鼠研究表明隆起区黑素细胞干细胞是主要来源，但人类毛囊可能利用不同的祖细胞群体。

人类头发变白过程中，从可逆的毛囊色素单元缺陷到不可逆的黑素细胞干细胞耗竭的进展尚未很好量化。最有指导意义的是确定在特定头皮区域，早期变白（具有可逆缺陷）与晚期变白（具有不可逆干细胞缺陷）的毛囊比例随时间如何变化。

许多记录的重新着色效果来自病例报告或在治疗其他疾病期间的观察。需要进行专门测试这些药物对毛发重新着色效果的对照临床试验，以确定疗效和最佳治疗方案。

许多观察到的重新着色效果背后的分子机制尚未完全理解。例如，虽然几种药物显示对色素沉着有刺激作用，但它们对人类毛囊黑素细胞的确切作用机制需要进一步研究。

个体在变白模式和潜在治疗反应上的差异显著但尚未很好表征。遗传因素、环境暴露和整体健康状况可能影响变白进展和治疗反应性。

白发治疗的未来方向

这项研究指出了未来白发治疗的几个有前景的方向：

1. 靶向抗氧化疗法： 开发专门减少毛囊黑素细胞氧化应激的治疗方法
2. mTORC1调节： 创建调节该通路以维持黑素细胞功能的局部制剂
3. 生长因子补充： 开发递送随年龄增长而减少的促色素沉着因子的系统
4. 联合疗法： 同时针对多个通路以增强疗效
5. 毛发周期同步： 开发使治疗干预与自然毛发生长周期协调的方法
6. 干细胞保护： 创建保护黑素细胞干细胞免受年龄相关耗竭的方法
7. 个性化方法： 根据个体变白模式和根本原因定制治疗

几种诱导重新着色的药物和激素所强调的变白暂时可逆性，为未来治疗指明了有希望的靶向通路。然而，研究人员建议谨慎直接将小鼠模型概念应用于人类，并强调需要进行专门以人类为中心的研究。

来源信息

原文章标题： 人类头发变白再探讨：原理、误解与关键研究前沿

作者： Ralf Paus, Alec Sevilla, 与 James M. Grichnik

出版物： Journal of Investigative Dermatology (2024) 144, 474-491

注： 这篇患者友好型文章基于同行评审的研究，旨在使复杂的科学信息易于理解，同时保留原研究的所有关键发现和数据点。