认识Luminal B型乳腺癌：分子特征、治疗策略与未来展望

目录

• 引言：乳腺癌分型的新视角
• Luminal B型乳腺癌的分子特征
• 临床实践中Luminal B型的界定标准
• 临床行为与预后特征
• 化疗敏感性分析
• 内分泌治疗反应模式
• 临床诊疗意义
• 现有认知的局限性
• 未来研究方向
• 来源信息

引言：乳腺癌分型的新视角

21世纪初，突破性研究彻底改变了我们对乳腺癌的认知。科学家发现，曾经被视为单一疾病的乳腺癌实际上包含至少四种不同分子亚型，各具独特的生物学特征、临床行为和治疗反应模式。这些内在分子亚型被定义为：基底样型、HER2富集型、管腔A型和管腔B型。

后续研究进一步将管腔型乳腺癌划分为两个重要亚组。管腔A型肿瘤以高表达雌激素相关基因和低表达增殖相关基因为特征；而管腔B型则表现为较低水平的雌激素受体（ER）基因表达、孕激素受体（PgR）基因表达降低，以及更高水平的增殖标志物和细胞周期相关基因活性。

值得注意的是，约20%的管腔B型肿瘤通过mRNA水平和免疫组化（IHC）检测均显示HER2阳性。这一分子差异对患者的治疗方案选择和预后判断具有重要影响。

Luminal B型乳腺癌的分子特征

Luminal B型乳腺癌展现出区别于其他亚型的独特遗传特征。研究人员已识别出特定的基因拷贝数变异（CNAs）模式、DNA甲基化改变和体细胞点突变，这些分子事件共同构成了这一侵袭性亚型的特征。

高水平DNA扩增和染色体异常在Luminal B型中的发生频率显著高于其他亚型。对复发性基因组CNAs的研究推动了关键癌基因的发现。例如，ZNF703癌基因能够不依赖雌激素刺激诱导细胞增殖，并与不良临床结局相关。该基因通过激活WNT和NOTCH信号通路发挥作用，这些通路调控乳腺肿瘤起始细胞（TICs）的自我更新能力。

METABRIC研究整合了对2000例乳腺肿瘤的基因组和转录组分析，识别出十种具有不同临床行为的分子亚型。Luminal B型乳腺癌主要聚集在IntClusts 1、6和9等整合聚类中，每个聚类都具有特定的遗传异常特征。

新一代测序研究进一步揭示了Luminal B型的分子独特性：

• 突变谱特征： 与管腔A型相比，PIK3CA突变频率较低（29% vs 45%），而TP53突变频率较高（29% vs 12%）
• GATA3突变： 约15%的病例中出现，其突变类型与管腔A型存在差异
• RUNX1突变： 该基因的功能丧失性突变与低分化表型和内分泌耐药相关

这些分子差异证实，管腔A型和B型是具有不同致癌驱动机制的独立疾病实体，而不仅仅是增殖程度不同的变异。

临床实践中Luminal B型的界定标准

临床实践中，医生采用多种方法识别Luminal B型乳腺癌。最准确的方法是使用基因表达分类器，如基于50个基因的PAM50特征分析，该分析涵盖增殖、ER信号、HER2状态和基底特征相关基因。这一方法已应用于Prosigna临床检测，可在标准组织样本上实施。

由于分子检测成本较高且技术复杂，大多数临床医生仍依赖免疫组化（IHC）替代标志物。研究人员提出了几种基于IHC的Luminal B型定义，主要聚焦于增殖标志物：

常用Luminal B型IHC界定标准：

• Cheang标准：ER阳性，HER2阴性，Ki67 ≥ 14%
• Prat标准：ER阳性，PgR < 20%，HER2阴性，Ki67 ≥ 14%
• Goldhirsch标准：ER阳性，HER2阴性，Ki67 ≥ 14%
• Harbeck标准：ER阳性，HER2阴性，Ki67 ≥ 20-25%

使用Ki67面临的挑战在于，增殖是一个连续谱而非二元状态。不同研究推荐的临界值从13.25%到25%不等，且病理医师间评估一致性较低（一项研究中仅43%）。

孕激素受体（PgR）状态也被用于界定Luminal B型。ER阳性、HER2阴性、Ki67 ≥ 14%且PgR < 20%的患者比PgR ≥ 20%者预后更差，复发风险比（HR）达1.96，意味着风险增加近一倍。

临床行为与预后特征

Luminal B型乳腺癌表现出侵袭性临床行为，其预后特征与HER2富集型和基底样型相似，而管腔A型预后明显更好。这种差异体现在不同的复发和转移模式上。

Luminal B型患者在诊断后前五年内复发风险显著增加。一项对831例未治疗淋巴结阴性患者的研究显示，早期转移（5年内）风险比（HR）达2.86，意味着风险增加近三倍。

转移模式也存在亚型差异。Luminal B型更易发生骨转移，其次为肺转移。虽然管腔A型也常转移至骨，但向其他部位转移的频率较低。

基因表达谱提供的信息超越标准临床病理参数。大多数管腔A型肿瘤属于低基因组风险，而Luminal B型多属于高风险类别。尽管不同预后特征的基因组成重叠有限，但它们的功能表现高度一致，主要反映增殖活性。

化疗敏感性分析

大多数Luminal B型癌症通过Oncotype DX检测被归类为高复发评分。NSABP B-20研究显示，高复发评分（≥31）患者在他莫昔芬基础上加用化疗获益显著，复发风险比（HR）为0.26，远处复发率绝对降低27.6%。

新辅助研究中，管腔型肿瘤的病理完全缓解（pCR）率通常低于HER2富集型和三阴性乳腺癌。Luminal B型的pCR率范围为1.4%至15%，而HER2阳性肿瘤为22-55%，基底样型为27-67%。

尽管pCR率相对较低，新辅助化疗在缩小Luminal B型肿瘤体积方面仍显示效果。根据多种基因表达分类器，高预后评分与较高的pCR概率相关。

圣加仑共识专家组建议，Luminal B型乳腺癌化疗应包含蒽环类和紫杉类药物。MINDACT、TAILORx和RxPONDER三项重要试验正在验证基因特征预测ER阳性乳腺癌化疗获益的价值，结果于2015-2017年间公布。

内分泌治疗反应模式

多项重要研究显示Luminal B亚型从内分泌治疗中获益相对有限。EBCTCG荟萃分析表明，他莫昔芬对低ER水平患者益处较小。BIG 1-98试验中，低ER水平患者的无病生存率较低。

内分泌治疗期间Ki67的动态变化可预测管腔型乳腺癌结局。IMPACT试验显示，治疗2周后Ki67高表达者预后较差，这一现象在Luminal B样肿瘤中尤为明显。

POETIC试验正在评估芳香化酶抑制剂治疗2周后的Ki67水平是否比基线值更能预测长期结局。初步结果显示，治疗中Ki67是更强的无复发生存预测因子。

不同内分泌药物在Luminal B患者中的比较研究结果不一：

• ATAC试验中，ER阳性/PgR阴性患者从阿那曲唑中获益大于他莫昔芬（HR 0.42）
• BIG 1-98中，高Ki67预测来曲唑优于他莫昔芬（HR 0.53）
• 但使用替代性Luminal B定义时，未观察到两种药物的差异

HER2过表达增加复发风险（相对风险1.42），且与激素治疗类型无关，提示该亚组中芳香化酶抑制剂相比他莫昔芬无额外优势。

临床诊疗意义

对Luminal B型乳腺癌患者而言，这些研究发现具有重要临床意义。首先，准确分型是制定适当治疗方案的基础。患者应与肿瘤专家讨论全面的生物标志物检测，包括ER、PgR、HER2和Ki67状态，必要时进行基因表达谱分析。

治疗决策应反映Luminal B型的侵袭特性。多数患者需要在内分泌治疗基础上联合化疗，特别是高复发评分或高增殖指数者。蒽环类与紫杉类药物联合方案常被推荐。

内分泌治疗仍是基石，但患者需了解Luminal B型可能对单纯激素治疗相对耐药。通过短期内分泌治疗后监测Ki67变化，有助于预测长期结局和指导治疗调整。

HER2阳性Luminal B型患者可能受益于激素和HER2通路的双重靶向。相关临床试验正在探索最佳联合策略。

现有认知的局限性

当前对Luminal B型乳腺癌的理解存在若干重要局限。缺乏统一的亚型界定标准，导致研究和临床实践存在混淆。不同研究使用不同的Ki67临界值（14%-25%），且病理评估一致性较差。

多数证据来源于回顾性分析或大型试验的亚组分析，这些试验并非专为研究Luminal B型设计，限制了治疗策略结论的可靠性。

增殖状态、HER2状态和激素受体表达对Luminal B表型的相对贡献尚未完全明确。这些因素可能对治疗反应和预后具有不同意义，但现行分类常将其合并处理。

针对Luminal B型患者的长期治疗数据有限，特别是在新型靶向药物和联合疗法方面。

未来研究方向

多项正在进行的研究致力于解决当前局限并改善患者预后。MINDACT、TAILORx和RxPONDER三大试验结果将为基因特征指导ER阳性乳腺癌化疗决策提供关键依据。

分子靶向药物研究对Luminal B型患者尤其重要。针对该亚型失调通路的药物探索包括：

• PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
• CDK4/6抑制剂
• FGFR抑制剂
• HDAC抑制剂

多通路联合策略可能克服Luminal B型的内分泌耐药性。多项试验正在早期和晚期场景中测试内分泌治疗与靶向药物的联合应用。

利用整合基因组数据优化分类系统可能实现更精确的患者分层。开发标准化、可重复的增殖评估方法仍是研究与实践的共同重点。

来源信息

原文标题： Luminal B型乳腺癌：分子特征、临床治疗与未来展望

作者： Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, Martine Piccart

出版物： 《临床肿瘤学杂志》，第32卷第25期，2014年9月1日

注： 本文基于发表于《临床肿瘤学杂志》的同行评审研究，在保留所有重要科学发现和数据结论的同时，以患者友好的方式呈现信息。