认识恶性胸膜间皮瘤：病因、治疗与新希望

目录

• 引言：什么是恶性胸膜间皮瘤？
• 间皮瘤的病因
• 间皮瘤的类型与分子特征
• 症状与诊断
• 分期与预后
• 当前治疗方案
• 间皮瘤治疗的未来
• 对患者的临床意义
• 当前认知的局限性
• 给患者的建议
• 来源信息

引言：什么是恶性胸膜间皮瘤？

恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性癌症，起源于肺脏内膜（胸膜）。它占所有间皮瘤病例的90%，通常在晚期才被确诊。令人遗憾的是，仅有5-10%的患者在诊断后能存活5年。虽然石棉暴露是主要诱因，但遗传突变等其他风险因素也逐渐受到关注。

随着工作场所安全措施的改进，美国每百万人中的死亡人数从2000年的14人降至2015年的11人。然而，英国的数据仍显示每百万人中有77人死亡。尽管预防工作取得进展，治疗手段的发展却相对滞后。本综述将探讨现有疗法效果有限的原因，并分析免疫疗法等具有前景的新策略。

间皮瘤的病因

石棉暴露是大多数间皮瘤病例的致病因素。20世纪60年代南非的一项里程碑研究发现，所有33名接受检查的患者均有显著石棉接触史。石棉因其耐火和耐用特性曾被广泛使用，但由于其致癌性，现已在许多国家被禁用。俄罗斯（2017年71.02万公吨）、哈萨克斯坦（19.27万吨）和巴西（13.5万吨）仍在开采，并出口至高消耗国家如印度（31.8万吨）和中国（23.5万吨）。

该病具有20至50年的潜伏期。虽然石棉纤维和慢性炎症会引发癌变，但具体机制尚未完全明确。活性氧物种会损伤DNA，导致基因突变。遗传因素也参与其中：

• 超过10%的患者存在种系突变（遗传性DNA改变）
• BAP1基因突变在小鼠和人类中均会加速间皮瘤进展
• PALB2和BRCA1/2等DNA修复基因缺陷会增加患病风险

类型与分子特征

间皮瘤主要有三种亚型，预后各不相同：

1. 上皮样间皮瘤（占病例50-60%）：生存前景最佳
2. 肉瘤样间皮瘤（10%）：侵袭性强且难以治疗
3. 双相型间皮瘤（30-40%）：混合了上述两种亚型特征

最新研究表明这些亚型属于一个连续谱系，而非完全独立的类别。分子分析显示肿瘤抑制基因频繁发生突变：

• BAP1（在上皮样病例中60%缺失）
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

BAP1缺失与癌前病变相关，这为早期干预提供了可能。

症状与诊断

多数患者因早期病情进展缓慢而延误就医。主要症状包括：

• 呼吸困难（由胸腔积液或肺部受压引起）
• 胸痛（提示肿瘤侵犯）
• 疲劳、体重减轻和夜间盗汗

诊断需结合影像学和组织学检查：

步骤1： 胸部CT扫描，必要时辅以PET-CT或MRI以获取更详细的信息。
步骤2： 胸腔积液分析或组织活检。活检对肉瘤样亚型的诊断更为可靠。
步骤3： 使用标志物进行免疫组织化学检测，例如：

• 阳性标志物：钙视网膜蛋白、Wilms肿瘤1抗原
• 阴性标志物：甲状腺转录因子1（用于排除肺癌）

BAP1核染色缺失有助于60%的上皮样病例确诊。

分期与预后

最新的国际肺癌研究协会TNM系统（第8版）依据以下因素进行癌症分期：

1. 肿瘤大小/侵犯范围（T）
2. 淋巴结受累情况（N）
3. 远处转移（M）

然而，分期系统存在局限性。尸检研究揭示了肿瘤常隐藏扩散至：

• 淋巴结（53%的病例）
• 肝脏（32%）
• 骨骼（14%）
• 大脑（3%）

组织学亚型显著影响生存期，但未纳入TNM分期考量。上皮样患者通常比肉瘤样患者存活时间更长。

当前治疗方案

治疗方案取决于癌症分期、亚型及患者整体健康状况。所有治疗均包括症状管理。

胸腔积液管理

通过引流积液（胸腔穿刺）缓解呼吸困难。可选方法：

• 临时引流联合滑石粉胸膜固定（成功率与手术相当）
• 留置导管
• 手术（并发症风险较高）

手术

手术旨在切除可见肿瘤，但无法根治。主要有四种术式：

1. 部分胸膜切除术： 切除部分胸膜
2. 胸膜剥脱术： 切除受累胸膜
3. 扩大胸膜剥脱术： 附加膈肌或心包切除
4. 胸膜外肺切除术： 切除肺、胸膜、膈肌及心包

MARS试验显示根治性手术患者的生存期反而较短（14.4个月 vs. 未手术组19.5个月）。正在进行的MARS2试验正在评估创伤较小的手术联合化疗的效果。

放射治疗

尚未证实能改善生存。SAKK 17/04试验发现术后放疗未能延长无复发生存期。放疗有时用于预防穿刺通道种植转移，但PIT和SMART两项主要试验均未显示其益处。

肿瘤治疗电场

这种FDA批准的设备通过电场与化疗联用。基于一项无对照组的2期研究获批准，其实际疗效仍有待确认。

系统治疗

一线化疗： 顺铂+培美曲塞将生存期延长至12.1个月，优于单用顺铂的9.3个月（EMPHACIS试验）。添加贝伐珠单抗（MAPS试验）可进一步将生存期提高至18.8个月，但会增加副作用。

免疫疗法突破： 纳武利尤单抗+伊匹木单抗将生存期延长至18.1个月，优于化疗的14.1个月（2020年获FDA批准）。对于复发患者，单用纳武利尤单抗较安慰剂延长生存期3个月（CONFIRM试验）。

间皮瘤治疗的未来

重点研究方向包括：

• 免疫疗法组合（如检查点抑制剂联用）
• 初始化疗后的维持治疗
• 长春瑞滨化疗试验（结果预计2021年公布）
• 靶向BAP1及其他遗传通路

深入了解间皮瘤的分子异质性有望实现个体化治疗。

对患者的临床意义

这些进展意味着：

• 免疫疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）现已成为一线选择，可改善生存
• 手术价值尚不明确——建议寻求第二诊疗意见
• 基因检测可能揭示遗传风险（如BAP1突变）
• 临床试验为获取新疗法提供途径

务必讨论治疗毒性；例如，贝伐珠单抗联合化疗虽能有限延长生存，但会增加副作用。

当前认知的局限性

仍存在以下关键空白：

• 尚未识别出石棉特异的突变特征
• 分期系统未涵盖尸检发现的隐匿转移
• 手术试验样本量不足（如MARS试验仅50人参与）
• 免疫疗法的长期数据尚待完善
• PD-L1等生物标志物无法预测治疗反应

分子异质性使得“一刀切”的治疗策略效果有限。

给患者的建议

基于现有证据：

1. 通过活检和BAP1检测确认诊断
2. 讨论将免疫疗法作为一线治疗（如符合条件）
3. 选择诊治经验丰富的医疗中心以确保准确分期
4. 考虑参与临床试验以获取新疗法
5. 早期处理症状： 积极管理呼吸困难和疼痛
6. 遗传咨询： 如有家族史提示BAP1综合征

对于复发患者，可选择再次使用铂类-培美曲塞或尝试长春瑞滨。

来源信息

原文标题： 恶性胸膜间皮瘤治疗视角
作者： Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
期刊： 新英格兰医学杂志
发布日期： 2021年9月23日
DOI： 10.1056/NEJMra1912719
本文基于原出版物的同行评审研究，以患者易懂的语言编写。