套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见但侵袭性较强的非霍奇金淋巴瘤亚型，好发于老年男性，约占所有淋巴瘤病例的5-7%。尽管历史上该病预后较差，但随着靶向治疗和干细胞移植等现代疗法的应用，患者生存率已显著提高。本综述系统梳理了MCL的疾病特征、诊断策略、预后评估及最新治疗进展，旨在为患者提供确诊后的全面参考信息。
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了解套细胞淋巴瘤：患者全面指南
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套细胞淋巴瘤简介
套细胞淋巴瘤的医学发展历程引人入胜，这也解释了为何其诊断和治疗充满挑战。多年来，病理学家虽能识别出这种小淋巴细胞淋巴瘤，却难以准确归类。在1991年研究人员正式命名其为“套细胞淋巴瘤”之前，该病曾有多种称谓，包括中间型淋巴细胞淋巴瘤、中心细胞淋巴瘤和套区淋巴瘤。
该淋巴瘤的独特之处在于其特有的遗传标志和蛋白表达模式。几乎所有病例都存在一种特定的染色体异常——t(11;14)易位，导致细胞周期蛋白D1（一种促进细胞分裂的蛋白质）过度表达。癌细胞通常还表达CD5、CD20和Bcl-2等标志物，而CD10和Bcl-6则呈阴性。
早期治疗效果较差，接受CVP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）或CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）等标准化疗方案的患者，中位生存期仅约3年，长期无病生存者罕见。幸运的是，随着利妥昔单抗等靶向药物及专门治疗方案的发展，患者预后已显著改善。
套细胞淋巴瘤的患病人群
套细胞淋巴瘤约占北美和欧洲所有淋巴瘤病例的5%至7%，发病率与非皮肤外周T细胞淋巴瘤相当。该病呈现出明显的人口分布特征，患者需有所了解。
确诊时的中位年龄通常在60至70岁之间，与弥漫大B细胞淋巴瘤患者相近。然而，套细胞淋巴瘤存在显著的性别差异，约70%的患者为男性，意味着男性患此病的风险是女性的两倍以上。
与其他淋巴瘤不同，套细胞淋巴瘤的明确风险因素尚未查明。家族史、免疫抑制、其他免疫疾病、化学物质接触、职业危害和感染因子等与其他淋巴瘤相关的因素，均未发现与该病有可靠关联。家族史可能轻微增加风险，但这一关联也尚未确证。
套细胞淋巴瘤的诊断方法
诊断套细胞淋巴瘤需由血液病理学家（专攻血液疾病的医生）进行专业评估。结合显微镜检查和免疫表型分析（检测特定蛋白标志物）时，诊断一致性可达87%——即不同专家诊断结果的一致性为87%。这一比例与弥漫大B细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤的诊断一致性相当。
癌细胞通常为中小型淋巴细胞，具有以下特征：
- 胞浆稀少（细胞核周围的物质）
- 染色质呈团块状（细胞核内的DNA物质）
- 核仁不明显（细胞核内的结构）
- 核裂显著（细胞核的凹陷）
病理学家识别出几种影响疾病行为的生长模式和亚型：
生长模式包括弥漫性（无结构的细胞片）、结节性（模糊的结节模式）、套区性（良性生发中心周围扩大的套区）和原位套细胞肿瘤（正常淋巴结中散在的典型细胞）。
细胞学（细胞外观）亚型包括：
- 经典套细胞淋巴瘤（最常见形式）
- 母细胞样亚型（细胞较大，染色质分散，分裂率高）
- 多形性亚型（细胞大小不一，多大型细胞）
母细胞样和多形性亚型通常更具侵袭性，需要更强化的治疗方案。
遗传与分子特征
套细胞淋巴瘤的恶性细胞多起源于前生发中心B细胞，具有特定遗传特征。这些细胞的免疫球蛋白基因发生克隆性重排，大多未突变，少数存在重链基因突变，提示可能源于生发中心后细胞。
肿瘤细胞通常表达IgM、IgD和CD5等表面标志物——这些特征与慢性淋巴细胞白血病细胞相同。它们通常不表达CD10和Bcl-6，且一般CD23阴性。几乎所有病例都过度表达三种关键蛋白：
细胞周期蛋白D1是一种细胞周期调节蛋白，驱动细胞从静止期进入分裂期。SOX11是一种转录因子，正常情况下不在B细胞中表达，影响多个与细胞存活相关的基因。Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，阻止程序性细胞死亡。这些变化共同促进细胞存活和增殖，但其具体转化机制尚未完全明确。
表达Ki-67（活跃增殖细胞的标志物）的肿瘤细胞比例因人而异，且与侵袭性疾病特征相关。特征性t(11;14)(q13;q32)易位使细胞周期蛋白D1受持续活跃的免疫球蛋白重链基因调控。此外，还有许多其他遗传改变以不同频率发生，包括抑癌基因（如TP53、CDKN2A、ATM）缺失和促癌基因（如MYC、NOTCH）增益。
约5%的病例不表达细胞周期蛋白D1。这些肿瘤常因异常染色体易位而表达细胞周期蛋白D2、D3或E，通常仍表达SOX11，其自然病程与细胞周期蛋白D1阳性肿瘤似乎无差异。
症状与临床表现
大多数套细胞淋巴瘤患者表现为广泛、可触及的淋巴结肿大，伴或不伴全身症状。约80%的患者在确诊时已属III或IV期，常伴有骨髓受累。仅约10%表现为局限性淋巴结或结外病变。
约30%的患者会出现所谓的“B症状”——发热、盗汗或显著体重减轻（6个月内体重下降超过10%）。主诉疲劳的患者比出现这些特定症状者更多。幸运的是，大多数患者体能状态良好（ECOG评分0或1，评分范围0-5，分数越高表示身体状况越差）。
确诊时的其他常见发现包括：约25%的患者有大肿块淋巴结病（肿块≥10厘米），不到半数患者乳酸脱氢酶水平升高。中枢神经系统受累在初诊时罕见，但一旦发生则与极短的生存期相关。
套细胞淋巴瘤有几种特征性表现，患者应了解：
部分患者表现为循环淋巴瘤细胞，易与慢性淋巴细胞白血病混淆。医生使用流式细胞术区分这两种情况：套细胞淋巴瘤细胞CD20强阳性，通常CD23阴性，CD200阴性；而慢性淋巴细胞白血病细胞CD20弱阳性，CD23阳性，CD200阳性。
另一种少见表现为胃肠道淋巴瘤性息肉病。息肉可出现在从胃到结肠的任何部位，但最常见于回肠末端和结肠。患者可能出现各种胃肠道症状，或在内镜检查中偶然发现息肉。即使未见明显息肉，套细胞淋巴瘤也常累及胃肠道，盲法活检有时呈阳性。
部分患者表现为惰性（生长缓慢）类型，通常有脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞，但无淋巴结肿大或全身症状。这类“非结节性”套细胞淋巴瘤罕见，通常有突变的免疫球蛋白基因，不表达SOX11，且常无需立即治疗。
分期与预后系统
套细胞淋巴瘤采用Ann Arbor或Lugano分类系统进行分期。结合常规PET扫描，至少80%的患者在确诊时已属III或IV期。常规骨髓活检和盲法胃肠道活检可进一步提高IV期患者的检出率。
几种预后系统有助于预测结果和指导治疗决策：
国际预后指数（IPI）采用五个不良因素：年龄≥60岁、ECOG体能状态≥2、乳酸脱氢酶高于正常、结外部位≥2处、Ann Arbor分期III或IV期。根据患者符合的因素数量（0-5）评分。
套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）及其简化版专为该病设计，采用包含年龄、体能状态、乳酸脱氢酶水平和白细胞计数的公式，将预后分为较好、中等或较差。这些指数有时用于治疗决策和临床试验分层。
其他标志物提示极高风险疾病，包括母细胞样和多形性亚型、Ki-67指数大于30%、以及TP53突变或缺失。这些特征均与不良治疗结果相关，常需强化治疗。Ki-67指数已与MIPI结合，形成生物MIPI，以实现更精确的预后评估。
新兴技术如循环肿瘤DNA定量检测和治疗后可测量残留病灶监测，可能更好识别预后特别好或特别差的患者。
治疗方案
并非所有套细胞淋巴瘤患者都需要立即治疗。部分患者可安全地初始观察，这种方法称为“观察等待”。通常适合观察的患者包括那些表现为脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞但无淋巴结肿大的患者，以及那些有结节表现但疾病负荷低且无症状的患者。
研究表明，未接受初始治疗的患者通常更年轻，较少出现晚期疾病、全身症状、乳酸脱氢酶（LDH）升高、非典型形态、高Ki-67指数或高国际预后指数（IPI）评分。这些患者总体生存率较高，且在最终需要治疗时对治疗反应良好。
治疗决策通常将患者分为两类：
适合进行巩固性自体干细胞移植的年轻、健康状况较好的患者，通常接受强化化疗后行移植术。回顾性数据显示，单独使用R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案的无进展生存率低于化疗后移植。然而，R-CHOP后移植与更强化初始方案（如R-hyper-CVAD后移植）的疗效无差异。
北欧MCL2试验在移植前交替使用大剂量CHOP和大剂量阿糖胞苷，5年无事件生存率超过60%，且5年后无复发报告。然而，高MIPI评分和高Ki-67表达的患者10年总生存率仅为23%，而低/中危评分患者为70%。
欧洲研究证实，初始化疗包含阿糖胞苷的方案优于单独使用R-CHOP。达到可测量残留病灶阴性的临床意义正在积极研究中。
对于不适合移植的患者，R-CHOP已显示优于利妥昔单抗-氟达拉滨-环磷酰胺方案。长期随访（中位7.6年）证实了这一优势，后续随机研究显示利妥昔单抗维持治疗优于干扰素维持。
标准方案的改良已显示益处：在R-CHOP中用硼替佐米替代长春新碱提高了完全缓解率（53% vs. 42%）、完全缓解持续时间（42 vs. 18个月）和中位总生存期（90 vs. 55个月）。两项研究表明，苯达莫司汀-利妥昔单抗比R-CHOP具有更好的缓解率和更长的无进展生存期，但在苯达莫司汀-利妥昔单抗中加入硼替佐米未见额外获益。
一项大型随机试验在≥65岁患者中比较了含或不含伊布替尼的苯达莫司汀-利妥昔单抗方案，缓解者接受利妥昔单抗维持治疗。含伊布替尼方案延长了无进展生存期（中位81 vs. 53个月）和至下次治疗时间，但未改善总生存期。
利妥昔单抗维持治疗显著改善预后。在欧洲套细胞淋巴瘤老年试验中，与干扰素维持相比，利妥昔单抗维持带来更长的中位无进展生存期（5.4 vs. 1.9年）和总生存期（9.8 vs. 7.1年）。
新兴治疗选择
近期研究探索了“无化疗”方案——尽管该术语略有误导，因为这些药物仍属化学和生物制剂，仅靶向与传统化疗不同的细胞成分。这些方法旨在保持疗效的同时减少副作用。
一项研究用初始来那度胺联合利妥昔单抗治疗38例患者，总缓解率达92%，完全缓解率64%。2年无进展生存率为85%，2年总生存率为97%——对于这种历来难治的淋巴瘤而言结果显著。
另一项美国研究在50例患者中联合使用伊布替尼和利妥昔单抗，也显示出有前景的活性。这些新方法代表了传统化疗方案之外的重大进展，为改善预后和可能更好的副作用谱带来希望。
治疗格局持续快速演变，大量临床试验正在研究新的靶向药物、联合疗法和免疫治疗方法。患者应讨论参加临床试验是否适合其情况。
当前认知局限
尽管取得重大进展，我们对套细胞淋巴瘤的理解仍存在重要局限。细胞转化和获得增殖自主性的精确机制尚未完全阐明。虽然已发现众多遗传改变，但这些改变如何相互作用驱动疾病仍需进一步研究。
与其他淋巴瘤相比，套细胞淋巴瘤的发病危险因素仍不明确。显著的性别失衡（70%为男性）无法用当前疾病认知充分解释。
治疗方法持续演变，现有疗法的最佳序贯使用尚未确立。可测量残留病灶监测在指导治疗决策中的作用需通过临床试验进一步验证。
虽然现代疗法显著改善了生存，但套细胞淋巴瘤对多数患者仍不可治愈，复发仍常见。制定预防复发和治疗耐药疾病的策略是当前重要研究方向。
患者建议
如果您或亲人被诊断为套细胞淋巴瘤，以下基于当前证据的重要建议供参考：
- 寻求专业诊疗： 因套细胞淋巴瘤罕见且复杂，在具有淋巴瘤诊疗经验的中心接受治疗至关重要。具淋巴瘤专门经验的血液病理学家可确保准确诊断和分型。
- 了解自身疾病特征： 向医生询问您的Ki-67指数、细胞学亚型、MIPI评分及任何基因检测结果。这些因素显著影响治疗决策和预后。
- 讨论所有治疗选项： 根据年龄、整体健康状况和疾病特征，治疗选择范围从观察（“观察等待”）到强化化疗联合干细胞移植，再到新型靶向治疗。每种方法具有不同获益、风险和影响。
- 考虑临床试验： 鉴于治疗选项快速演变，询问合适的临床试验可提供尚未广泛应用的具有前景的新疗法。
- 关注支持性照护需求： 淋巴瘤及其治疗可能导致疲劳、营养挑战和情绪困扰。综合照护应在抗癌治疗同时关注这些方面。
- 规划长期随访： 即使初始治疗成功，定期监测对早期发现潜在复发和管理长期治疗影响至关重要。
请记住，治疗决策应基于您的具体疾病特征、整体健康状况、个人偏好和治疗目标个体化制定。若对治疗方案有疑问，请勿犹豫寻求第二意见。
来源信息
原文标题： 套细胞淋巴瘤
作者： James O. Armitage, M.D., 和 Dan L. Longo, M.D.
出版物： 《新英格兰医学杂志》，2022年6月30日
DOI： 10.1056/NEJMra2202672
本患者友好型文章基于最初发表于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究。在保持原科学综述所有重要发现、数据点和临床信息的同时，使内容更便于患者和照护者理解。