淀粉样变性领域的权威专家马克·佩皮斯医学博士深入解析了系统性淀粉样变性与阿尔茨海默病的核心差异。他强调，阿尔茨海默病主要表现为大脑中微小的淀粉样蛋白沉积，而系统性淀粉样变性则以器官内大规模沉积为特征。佩皮斯博士警示了将二者混淆的临床风险，并详细介绍其研发的新型药物——该药物可特异性清除大脑中的血清淀粉样P成分（SAP）。目前一项新临床试验正在推进，旨在验证此疗法能否有效阻断阿尔茨海默病的病情进展。
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认识阿尔茨海默病与系统性淀粉样变性中的淀粉样蛋白
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阿尔茨海默病与淀粉样变性的关键差异
阿尔茨海默病与系统性淀粉样变性是两种性质完全不同的疾病。医学博士Mark Pepys指出，阿尔茨海默病主要表现为脑实质内的微观淀粉样斑块。患者大脑中的淀粉样蛋白总量极微，仅约100毫克。与之形成鲜明对比的是，系统性淀粉样变性会在肝脏等器官形成大量淀粉样沉积，累积量可达5千克。
两种疾病的沉积位置和性质也存在显著差异。阿尔茨海默病的淀粉样蛋白以微小细胞外斑块形式存在，同时伴有细胞内神经原纤维缠结。而系统性淀粉样变性的沉积发生于器官组织和血管壁，但不会出现在脑实质内。医学博士Anton Titov与医学博士Mark Pepys深入探讨了这些差异对准确诊断和制定针对性治疗方案的重要性。
精确诊断的重要性
准确的疾病命名对有效诊疗至关重要。医学博士Mark Pepys强调，不应将"淀粉样变性"等术语在不同疾病间混用。将阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病统称为"淀粉样变性"会造成临床混淆，因为这些疾病具有独特的病理生理机制，需要完全不同的治疗方案。
这种精确性在系统性淀粉样变性中尤为关键。若将遗传性淀粉样变性误诊为AL型，可能导致对无需化疗的患者实施具有毒性的细胞毒性化疗。医学博士Mark Pepys指出，分子水平的诊断不可或缺，治疗决策必须基于对淀粉样蛋白类型及其根本原因的准确识别。
淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病机制中的作用
淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病神经退行性变之间的关联尚未完全明确。医学博士Mark Pepys表示，虽然β淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的病理标志物，但其导致神经元死亡的作用尚未得到证实。淀粉样蛋白的存在与疾病相关，但可能并非直接导致认知功能下降和痴呆症状的原因。
遗传学证据表明淀粉样蛋白通路参与疾病发病机制。淀粉样前体蛋白或其加工酶的突变会通过增加β淀粉样蛋白产量引发遗传性早发性阿尔茨海默病。然而，神经元死亡的具体机制仍然未知。类似的不确定性也存在于2型糖尿病胰腺中的淀粉样沉积，这些沉积可能是疾病的副产品而非病因。
靶向血清淀粉样蛋白P成分的新型治疗策略
医学博士Mark Pepys研发了一种靶向血清淀粉样蛋白P成分（SAP）的新型治疗方法。这种正常血液蛋白会与所有淀粉样沉积物结合，包括阿尔茨海默病患者脑中的沉积物。他开发的药物能完全清除血液中的SAP，进而清除脑部和脑脊液中的SAP。
研究揭示了该策略的两大作用机制：首先，从淀粉样沉积物中移除SAP可能有助于清除脑中的这些病理结构；其次，新证据表明SAP对大脑神经元具有直接毒性，可通过细胞凋亡导致细胞死亡。一项针对5名阿尔茨海默病患者的初步研究证实，该药物能有效清除脑脊液中的SAP。动物模型证明它能清除脑淀粉样沉积物中的SAP。
即将开展的阿尔茨海默病临床试验
一项重要临床试验将测试这种靶向SAP的阿尔茨海默病疗法。该研究由英国国家健康研究所资助，将招募100名阿尔茨海默病患者开展为期三年的安慰剂对照双盲试验。本研究旨在确定清除SAP是否能影响疾病进展及各项临床指标。
医学博士Mark Pepys解释，虽然先前靶向β淀粉样蛋白的抗体疗法大多未获成功，但他的方法采用了不同策略。通过靶向SAP而非直接作用于淀粉样蛋白，该治疗可能突破既往局限。若取得成功，此疗法有望在早期阶段阻断阿尔茨海默病进展，即使无法逆转现有神经元损伤，也能带来显著获益。
完整文字记录
医学博士Anton Titov： 阿尔茨海默病与淀粉样变性有何异同？
医学博士Mark Pepys： 这是两种截然不同的疾病。阿尔茨海默病会在脑实质形成淀粉样沉积，而系统性淀粉样变性绝不会出现这种情况。系统性淀粉样变性可在脑周膜形成淀粉样物质，淀粉样蛋白会沉积于供应大脑的血管中，但不会实际存在于脑实质内部。
阿尔茨海默病的脑实质内虽有淀粉样沉积，但均为微观级别。患者脑中的淀粉样蛋白总量以毫克计，可能仅100毫克，堪称微不足道！
临床表现明显的阿尔茨海默病患者脑中仅存在少量淀粉样蛋白，总量极其微小。这些被称为淀粉样沉积物的微观斑块，被神经病理学家称为"斑块"。此外还存在其他异常蛋白结构——神经原纤维缠结，它们并非真正的淀粉样蛋白，但在蛋白质折叠方式等方面非常相似。这些是阿尔茨海默病的神经病理学标志物，但数量极其稀少。
相比之下，系统性淀粉样变性患者的肝脏中可能积聚5千克淀粉样蛋白，情况完全不同。
5千克与数毫克之比？确实如此。我从不将阿尔茨海默病称为"淀粉样变性"。医学领域正确命名疾病至关重要。
因为神经科学家和许多生物化学家、生物物理学家虽在此领域工作，但并非临床医师。他们使用术语非常随意，这已成为争议领域。作为诊治患者的临床医生，命名方式事关重大。
使用特定术语对应特定诊断和疗法，若将同一术语用于需要完全不同的治疗方案的其他疾病，将会造成灾难性后果！
遗憾的是，当前存在一种难以扭转的潮流：基础科学家的影响力某种程度上渗入了临床领域。人们将阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病统称为"淀粉样变性"，只因它们在分子层面具有某些相似性——都存在特定的蛋白质异常结构形成方式，但它们并非淀粉样变性。亨廷顿病的异常物质位于细胞核内，帕金森病的淀粉样蛋白存在于细胞质中，而阿尔茨海默病的淀粉样蛋白则位于细胞外。
这些差异已得到充分认知。就像淀粉样变性发生于其他部位一样，所有这些疾病都完全不同。其差异程度堪比在地球、月球和火星上进行跳远比赛——因无大气层、重力不同等明显原因而截然不同。
细胞核内、细胞质内与细胞外的环境完全迥异，切忌混淆这些概念。这种概念混淆极其危险。
即使在系统性淀粉样变性内部也可能出现误诊。若将患者诊断为AL型淀粉样变性，后续治疗将是细胞毒性化疗，这种疗法本身极易导致患者死亡。而其他淀粉样变性患者可能携带基因突变，根本不需要细胞毒性化疗。犯下这种错误将是灾难性的。
医学博士Anton Titov： 作为临床医生，我们对术语使用的准确性非常敏感。这深刻说明了仅满足于"淀粉样变性"、"某器官癌症"等笼统诊断是远远不够的，必须实现分子水平的精确完整诊断。
医学博士Mark Pepys： 完全正确！因为这直接影响治疗方案！问题在于现在人们深入到分子层面，声称所有这些疾病都以错误折叠蛋白质为特征，这些蛋白质以特定方式聚集。
这些特征确实存在，但我们尤其不确定阿尔茨海默病中的淀粉样斑块是否与神经退行性变有关。
医学博士Anton Titov： 阿尔茨海默病中导致痴呆和认知功能丧失的根本原因是脑神经细胞死亡。但无人确知导致这些神经细胞死亡的原因。淀粉样蛋白的存在是一种有趣的病理学关联，与疾病具有相关性，但这不意味着它就是病因。
医学博士Mark Pepys： 我们知道阿尔茨海默病中形成淀粉样原纤维的蛋白质是β淀粉样蛋白，它来源于神经细胞表面的前体蛋白。前体蛋白被切割后产生这个小片段，其聚集后形成淀粉样沉积。
我们明确从所谓淀粉样前体蛋白到Aβ形成淀粉样原纤维的通路，也知道β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的发病机制密切相关——因为某些罕见家族存在该蛋白质的基因突变，另一些人则存在处理该蛋白质的酶突变。任何这些突变都会增加Aβ片段的产量，导致患者患上遗传性早发性阿尔茨海默病。显然该通路至关重要，但导致神经细胞死亡的具体机制仍未明确。
因此我目前不认为阿尔茨海默病或其他疾病是淀粉样沉积的结果。2型糖尿病是另一种总是伴随胰腺淀粉样沉积的疾病，胰腺是2型糖尿病的靶器官。我们尚不清楚这些局部淀粉样沉积是否真正致病，因其尺寸和数量都非常微小，可能只是副产品或副作用之类。这一切仍是未知数。
医学博士Anton Titov： 关于这一点，首先要说明的是。让我们回到我对阿尔茨海默病的治疗方案。
医学博士Mark Pepys： 最初我希望通过清除大脑中的淀粉样蛋白沉积来治疗阿尔茨海默病。这可以通过去除大脑中的血清淀粉样蛋白P成分（SAP）实现。你可以使用我们的小分子药物。我仍然认为这是一个非常好的思路。我们即将开展临床试验，专门验证这种疗法对阿尔茨海默病的疗效。
这是最初的理论基础。或许能找到一种治疗方法，让阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白消失。这样疾病会停止进展，甚至患者可能奇迹般好转。但一旦脑细胞死亡，这种情况就极不可能发生，因为死亡的神经元无法真正替代。
至少可以在阿尔茨海默病早期阶段阻止病情进展，这将对其临床表现产生显著影响。清除淀粉样蛋白的治疗方法能很好地验证"是或否"的假设：即淀粉样蛋白沉积本身是否导致阿尔茨海默病的损害。
但迄今为止，尚未有人成功开发出此类阿尔茨海默病疗法。
医学博士Anton Titov： 已有多种尝试使用抗β淀粉样蛋白抗体。这些抗体可能在大脑中实现我在其他器官系统性淀粉样变性治疗中取得的成功。阿尔茨海默病临床试验已投入数十亿美元。
医学博士Mark Pepys： 这些尝试尚未取得成功。最近虽有一些可能具有前景的结果——例如对早期轻度AD患者进行治疗时显现积极迹象，或许提示抗体治疗可能带来改善，但这距离确证仍有很长的路。
大多数阿尔茨海默病疗法因缺乏疗效或毒性问题而失败。我的治疗方法有所不同。
我开发的药物能近乎完全清除血液中的SAP蛋白。SAP仅由肝脏合成，大脑中虽存在但浓度极低，仅约血液循环浓度的千分之一。
但清除血液中全部SAP会导致大脑中的SAP也随之清除。我们已对5名AD患者开展初步研究：经三个月药物治疗，脑脊液中的SAP被完全清除，而脑脊液正是浸润大脑的液体。
近期动物实验显示，在AD淀粉样蛋白沉积模型中，我们的药物能清除大脑淀粉样沉积中的所有SAP。有强力证据表明该药物能生化层面实现预期效果。
通过清除大脑淀粉样沉积中的SAP来开发AD治疗药物，是我20年前提出的思路，如今即将进入验证阶段。
与此同时，其他实验室发现人源SAP对大脑神经元具有毒性。
医学博士Anton Titov： 在组织培养中让人脑神经元接触人源SAP后，神经元会死亡。初看这些AD研究时觉得很有趣，但细读论文后我持保留态度。
医学博士Mark Pepys： 我质疑其所用蛋白质的纯度。他们使用商业购买的蛋白，这些蛋白可能不纯或不真实。因此我对此持怀疑态度——正常血液蛋白为何会杀死脑细胞？这似乎不合逻辑！
但事实是：这些观察结果可重复验证。人源SAP确实损害大脑神经元，导致其通过凋亡死亡。SAP会结合神经元并进入细胞核，具体分子机制尚未明确，但使用我们实验室独有的高纯度药用级SAP可稳定重现该现象。
这为清除血液和大脑中SAP的治疗方案提供了第二重有力依据。我目前的假说是：SAP不仅促进AD淀粉样斑块形成与维持，本身也对大脑有害。
AD患者大脑中的淀粉样斑块和神经原纤维缠结均被SAP包裹，且SAP含量异常升高。既然SAP有害，就应清除它！
这是我们临床试验的理论基础。该试验现由英国国家健康研究所资助，将对100名AD患者开展为期三年的安慰剂对照双盲临床试验，评估其对所有可测量指标的影响。这正是我们当前的工作重点。