免疫学与C反应蛋白（CRP）研究领域的权威专家马克·佩普斯医学博士，深入解析了CRP在心脏病中的实际作用。他强调，CRP并非心血管事件的致病风险因素，而是疾病过程中的一个标志物。佩普斯博士指出，早期研究因蛋白质样本不纯而产生偏差，误将关联性当作因果关系。他的团队进一步发现，CRP实际上会加剧心脏病发作或中风时的组织损伤。此外，佩普斯博士还介绍了当前针对阻断CRP活性、以减轻心脏损伤的治疗性化合物的研发进展。
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理解C反应蛋白：心脏病中的风险标志物与病因
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C反应蛋白（CRP）作为风险标志物而非病因
Mark Pepys医学博士强调了心血管疾病中风险标志物与风险因素的关键区别。风险因素（如胆固醇）直接参与疾病进程——降低胆固醇水平可预防动脉粥样硬化。而C反应蛋白仅是一个显著性有限的风险标志物。Pepys博士指出，这一区分是严肃的科学问题，而非语义游戏。将关联性误认为因果关系，导致了对C反应蛋白在心脏健康中作用的普遍误解。
早期C反应蛋白研究的缺陷
Mark Pepys医学博士解释了早期流行病学研究如何产生误导性结果。这些试验虽纳入数千人，但实际发生心肌梗死的事件数极少，导致统计上出现异常，暗示基线C反应蛋白水平与未来心梗存在强关联。当研究通过荟萃分析扩大至数十万参与者时，这种关联被证明弱得多。Pepys博士指出，其他炎症标志物（如低白蛋白或血沉）也存在类似的弱关联，表明这并非C反应蛋白特有的现象。
有缺陷的体外实验进一步加剧了混淆。商业来源的C反应蛋白常被细菌脂多糖（一种强效促炎物质）污染。当这种受污染的蛋白作用于细胞时，会引发强烈的炎症反应，研究者错误地将此效应归因于C反应蛋白本身。Anton Titov医学博士与Pepys博士讨论这些发现时，后者强调了纯化试剂在医学研究中的重要性。
反对因果关系的遗传学证据
最确凿的反证来自遗传流行病学，特别是孟德尔随机化研究。Mark Pepys医学博士指出，某些基因控制个体的基线C反应蛋白水平——有人天然维持在0.1 mg/L的低位，有人基线值接近5 mg/L。如果C反应蛋白是致病因素，高表达基因携带者应有显著更高的心血管疾病发病率。但大规模遗传研究表明，这些控制CRP的基因与心梗或中风风险毫无关联，确凿证明C反应蛋白并不导致心血管事件。
C反应蛋白的真实生物学作用
Mark Pepys医学博士阐明了C反应蛋白的实际生物学功能。作为与血清淀粉样P成分（SAP）密切相关的结合蛋白，CRP能识别并结合死亡或受损细胞膜上暴露的磷酸胆碱残基。这种结合会激活补体系统（负责清除细胞碎片和病原体的免疫组分），使CRP成为协助机体清理损伤后残骸的有益清道夫。这一过程是机体防御和修复机制的自然组成部分。
C反应蛋白加重心肌梗死损伤
尽管在清除残骸中具有有益作用，Mark Pepys医学博士团队在1999年取得了突破性发现：在心肌梗死等急性事件中，CRP的活性转为有害。冠脉阻塞导致心肌细胞缺氧死亡时，CRP结合濒死细胞并激活补体系统，显著放大炎症反应，极大增加梗死面积和损伤程度。该团队在动物模型中验证了这一机制——向诱导心梗的大鼠输注人源CRP后，补体依赖性损伤显著加剧。
治疗靶点与药物研发
这一发现确立了CRP作为急性病症治疗靶点的潜力。Mark Pepys医学博士说明，其团队致力于开发能阻断CRP与受损细胞结合的藥物，以减轻心梗或中风期间的补体介导损伤。他们成功创建了一系列在动物模型中高效作用的候选化合物，这些设计用于静脉输注的药物适用于急性事件住院患者。
但药物研发历程充满挑战。Anton Titov医学博士与Pepys博士讨论到，初始化合物难以达到制药所需的大规模纯化要求，导致研发中止。目前团队正深入研发新型可量产分子，在保持阻断CRP以限制组织损伤疗效的同时，确保其能成为稳定且成本效益优异的药物。
完整文字记录
Anton Titov医学博士： C反应蛋白（CRP）是心脏病的“风险因素”吗？
Mark Pepys医学博士： C反应蛋白确实是心血管疾病中一个显著性有限的风险标志物，但这一作用被过度夸大。人们开始将CRP称为“风险因素”，而风险因素应实际参与疾病进程——胆固醇是风险因素，我们确知胆固醇导致动脉粥样硬化：过高水平引发病变，降低水平则起预防作用。
这不仅是文字游戏，更是将关联性与因果关系混为一谈的严重科学错误。早期流行病学临床试验看似规模庞大（涉及数千人），但心梗等事件数极少。即使试验纳入万人，若仅百例心梗，按既往CRP水平分组后可能产生各种异常结果。
最初研究显示基线CRP升高与后期心梗风险存在极强关联，但当流行病学研究扩展至数十万人规模，通过荟萃分析和大规模临床试验发现，该关联性大幅减弱（虽仍存在但十分有限）。其他炎症标志物（如低白蛋白、血沉或细胞因子）也存在类似弱关联，说明这并非CRP特有现象。
商业来源CRP的体外实验加剧了误解。受细菌脂多糖（强效促炎物）污染的CRP作用于细胞时引发剧烈炎症，研究者误归因于CRP本身。甚至有人将污染物质注入人体引发炎症反应（机体对细菌多糖的正常反应），错误宣称CRP具有促炎性。
我们采用从人献血者血液中提纯的药用级CRP进行实验，发现输注至健康志愿者后未引发任何反应，证明CRP在健康状态下无促炎作用。关于CRP作为动脉粥样硬化风险标志物的说法已不成立。
最终决定性证据来自遗传流行病学（孟德尔随机化）。控制基线CRP水平（0.1 mg/L至5 mg/L）或急性期反应程度的基因多态性存在，若CRP是致病因素，高表达基因携带者应有更高心血管疾病发病率，但大规模遗传研究显示这些基因与心梗/中风风险零关联。
另一方面，CRP作为结合蛋白（与淀粉样蛋白讨论中涉及的SAP高度同源），通过识别濒死细胞暴露的磷酸胆碱残基结合细胞，激活补体系统（机体清除细菌和残骸的防御机制）。我们在1999年首次通过明确实验证实：CRP实际会加重心梗损伤程度。
心脏病发作时，您的冠状动脉会发生阻塞。部分心肌无法获得动脉血液供应。细胞因缺氧而死亡。您的心肌会出现一块坏死区域。若在大鼠实验中注入人源C反应蛋白（CRP），人源CRP会激活大鼠补体系统。这将显著增大梗死面积。该过程具有补体依赖性。我们已明确其机制，并完整揭示了所有相关分子。
Anton Titov医学博士： 这验证了CRP可作为治疗靶点。
Mark Pepys医学博士： 通过检视任何心梗死亡病例，都能在梗死区域及周边发现CRP和补体沉积。坏死心肌组织中存在C反应蛋白。这些分子会加剧病情恶化。我们致力于研发能阻止CRP与坏死组织结合的药剂。
我们在大鼠中风模型中也验证了相同现象。注入人源CRP会扩大大鼠脑梗死范围。我们着手开发能阻断CRP与死亡/受损细胞结合的分子化合物，此类药物可减轻心脏病发作时的组织损伤。最终成功研制出先导化合物及系列衍生物。
Anton Titov医学博士： 在动物模型中该方案效果非常显著。
Mark Pepys医学博士： 但这些分子迄今未能转化为临床药物。我们曾讨论过药物研发的艰难历程——这确实是场噩梦。人类所有活动中，没有比新药研发更困难、更缓慢、更昂贵的了。它可能耗费数十年时间和数十亿英镑资金，堪称难以言喻的艰难征程。
这些特定分子本有望成为静脉输注药物。虽不能口服，但可静脉给药。对于心梗、中风、烧伤（CRP同样会加剧此类损伤）或创伤等住院患者完全适用。但达到药物量产所需的纯化工艺极其困难。
Anton Titov医学博士： 这些分子的研发已被中止。
Mark Pepys医学博士： 我们正竭力研发具有同等功效的新分子化合物。目标是获得可大规模生产、成本可控的固体药剂。目前正处于深度研发阶段。若有机构愿提供数百万英镑资金支持，我们将不胜感激！