儿科白血病领域的顶尖专家Shai Izraeli医学博士指出，针对唐氏综合征患儿白血病的研究不仅揭示了癌症的胎儿起源机制，更发现了一种由JAK/STAT基因突变驱动的高危白血病亚型。这一突破性进展推动了针对特定急性淋巴细胞白血病（ALL）患者群体的靶向治疗临床试验，为攻克这一侵袭性癌症亚型带来了新的希望。
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认识高危急性淋巴细胞白血病与JAK/STAT靶向治疗
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白血病与唐氏综合征的关联
唐氏综合征患儿罹患白血病——尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL）的风险显著更高。Shai Izraeli博士指出，这种易感性与多出一条21号染色体密切相关。这段额外的遗传物质从根本上改变了胎儿期正常的造血发育过程，导致生理环境紊乱，从而更易引发白血病。
儿童白血病的胎儿起源
研究唐氏综合征相关白血病带来一个重要认知：许多儿童癌症实际上起源于胎儿期。Shai Izraeli博士将白血病形容为胚胎发育过程中发生的“发育事故”。这一观点转变了人们对白血病起源的理解——它不再被视为单纯的随机细胞突变，而是一种发育异常。研究表明，大多数患儿的白血病遗传基础在出生时便已存在。
白血病中JAK/STAT突变的发现
Shai Izraeli博士团队发现，JAK/STAT信号通路中的特定基因突变是唐氏综合征患儿白血病的关键驱动因素。这种突变如同过度给汽车引擎供油，导致细胞不受控地增殖。值得注意的是，后续在5%-15%的非唐氏综合征儿童及成人急性淋巴细胞白血病患者中也发现了相同突变，揭示出不同患者群体间存在共同的生物学机制。
高危白血病亚型的识别
JAK/STAT突变界定了一种侵袭性极强的急性淋巴细胞白血病亚型。Shai Izraeli博士指出，这类白血病对常规化疗更具耐药性，属于高危类型。在唐氏综合征患儿中，该突变见于60%-70%的ALL病例；而在非唐氏综合征患者中虽突变频率较低（5%-15%），却同样具有重要临床意义。这一分类有助于肿瘤医生识别哪些患者可能需要更强效或更具针对性的治疗方案。
靶向治疗临床试验
JAK/STAT通路作为癌症驱动机制的发现，推动了靶向抑制剂的研发。Shai Izraeli博士介绍，目前美国儿童肿瘤学组正在全球200多家机构开展临床试验，测试能特异性阻断JAK/STAT异常信号传导的药物。这标志着白血病治疗正迈向精准医疗时代——根据患者癌症的特异性基因异常量身定制治疗方案。
参与临床试验的重要性
Shai Izraeli博士强调，参与临床试验对推动白血病治疗进展至关重要。尽管现有方案可治愈多数患者，但我们的目标是治愈所有人——而这需要聚焦于高危亚型。他坦言新疗法存在不确定性，将癌细胞比作不断寻找新途径逃避追捕的狡猾窃贼。但他仍深受鼓舞，因为从基础研究发现到进入临床试验，整个过程仅用了九年时间。
白血病治疗的未来
Shai Izraeli博士与团队的工作展现了肿瘤学领域的希望：针对特定患者群体的发现，最终可能惠及更广泛的癌症人群。针对JAK/STAT抑制剂的持续临床试验，有望为这一高危白血病亚型确立新的标准治疗方案。这一研究轨迹证明，通过探索罕见疾病，能够揭示普适性生物学机制，进而为所有患者带来更有效的靶向癌症疗法。
完整记录
Anton Titov 博士：您专注于唐氏综合征儿童的白血病研究。您的研究对非唐氏综合征白血病患儿有何意义？
Shai Izraeli 博士：我们可以从两个层面来理解这一问题。研究唐氏综合征白血病带来了两大重要发现。
第一个具有普遍意义的发现是：额外的21号染色体影响了胎儿期的正常造血发育。这一异常使唐氏综合征儿童更易患上白血病。更重要的是，我们现在认识到，儿童癌症（尤其是白血病）往往起源于胎儿期。白血病实际上是一种发育过程中的意外——是正常发育遭遇的不幸转折。
在唐氏综合征中，这条多余的染色体干扰了血细胞的正常发育，为白血病发生埋下伏笔。这是第一个关键发现。
第二个重要发现是：我们在唐氏综合征急性淋巴细胞白血病中识别出一种特殊的基因突变，影响细胞信号传导。通俗地说，这种突变如同给细胞引擎注入过量燃料，导致细胞疯狂增殖。值得注意的是，这种突变并非唐氏综合征所独有——约5%至10%的非唐氏综合征白血病患儿及成人患者也存在该突变。
这一发现的意义在于，目前已有抗癌药物能够阻断这一信号通路。美国儿童肿瘤学组正在全球200多家机构开展临床试验，测试针对此类白血病的靶向药物。
这类在非唐氏综合征患者中出现的白血病常被称为“费城染色体样白血病”。具有讽刺意味的是，唐氏综合征患儿往往被排除在这些试验之外。但我们的研究揭示了这一高危白血病亚型的共性。正是通过对唐氏综合征白血病的研究，我们如今正尝试用靶向疗法治愈这类白血病。
这里的“我们”指的是整个白血病研究界。我们发现，唐氏综合征中约60%至70%的白血病是由这种突变驱动的——它就像是激活癌症引擎的燃料。若将白血病细胞比作汽车，那么驾驶员或汽油就是被激活的信号通路，专业上称为JAK/STAT通路。
在我们发表关于JAK/STAT在唐氏综合征白血病中作用的论文后，其他团队也在非唐氏综合征患者中确认了这一突变。在唐氏综合征患儿中，60%-70%的ALL病例存在该突变；而在非唐氏综合征的儿童、青少年及成人ALL患者中，这一比例约为5%-15%。但这是同一种白血病，且恶性程度很高。
我曾说过，我们正处于白血病治疗的黄金时代，因为大多数患者能够被治愈。但我们的目标是治愈所有ALL患者，因此必须聚焦于高危亚型。我们在唐氏综合征中识别的这类白血病就属于高危类型。
为此，学界正在开发能特异性抑制该致癌通路的药物。其中一种抑制剂已通过美国儿童肿瘤学组进入临床试验，参与机构超过100家，甚至可能达到200家。这一点在当前尤为关键。
当患儿被确诊为这类急性淋巴细胞白血病时，参与临床试验是必要的，因为我们尚无法预知新疗法是否有效。癌细胞非常狡猾——我常将其比作警察与小偷：刚封锁大门，它们就从窗户溜走。我们不确定新疗法能否成功，但我深受鼓舞的是，从2008年我们发现这一机制到开展临床试验，仅用了九年时间。这确实令人振奋！