皮尔·曼努乔·曼努奇医学博士强调了专科转诊对于精准诊断的关键作用。血管性血友病（Von Willebrand disease，VWD）作为最常见的遗传性出血性疾病，其诊断流程复杂，需依赖精密的实验室检测技术。曼努奇博士建议，所有疑似出血性疾病的患者均应转诊至专科医疗中心进行系统评估。
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冯·维勒布兰德病：诊断、治疗进展与获得性类型
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冯·维勒布兰德病的诊断
冯·维勒布兰德病是最常见的遗传性出血性疾病。Pier Mannucci 医学博士指出，其诊断过程复杂，需依赖精密的实验室技术。他建议疑似患有出血性疾病的患者应转诊至专科中心进行评估。
准确诊断需测量血管性血友病因子抗原、评估血小板相关血管性血友病因子的功能特性，并关键性测定凝血因子VIII水平。Mannucci 博士解释，该病会继发因子VIII缺乏，因为血管性血友病因子在循环中充当其分子伴侣。
治疗方案：去氨加压素
去氨加压素是冯·维勒布兰德病的一种关键非血浆源性治疗药物。Pier Mannucci 医学博士表示，这种合成药物能刺激细胞释放储存的内源性血管性血友病因子和因子VIII。
尽管疗效显著，该治疗方案仍有其局限性。Mannucci 博士明确指出，去氨加压素仅适用于能生成部分功能性血管性血友病因子的患者，不适用于极重型病例。
治疗方案：血浆制品
血浆源性制品目前仍是冯·维勒布兰德病的主要治疗手段。这类药物同时含有血管性血友病因子和因子VIII，可有效替代两种缺陷蛋白。
Pier Mannucci 医学博士称这些产品代表了该治疗领域的前沿成果。它们对无法使用去氨加压素的重症患者尤为重要，为控制和预防出血事件提供了可靠方法。
新型血管性血友病因子浓缩剂
最新的进展是重组血管性血友病因子浓缩剂的研发。Pier Mannucci 医学博士解释，这类产品仅替代主要缺陷蛋白——血管性血友病因子。
这是一项显著优势。Mannucci 博士向 Anton Titov 医学博士说明，输注数小时后，患者内源性因子VIII水平会自行上升，因为冯·维勒布兰德病患者的因子VIII在遗传学上生成正常。
获得性冯·维勒布兰德病
获得性冯·维勒布兰德病并非由基因缺陷引起。Pier Mannucci 医学博士将其描述为患者在生命过程中因某些因素导致循环中的血管性血友病因子被清除或破坏的病症。
该类型始终继发于其他基础疾病。Mannucci 博士指出，意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和原发性血小板增多症是这种获得性出血性疾病最常见的两大病因。
意义未明的单克隆丙种球蛋白病与出血
意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）可引发获得性冯·维勒布兰德病。Pier Mannucci 医学博士解释，MGUS 患者体内产生的异常免疫球蛋白会吸附血液中的血管性血友病因子。
这一吸附机制将关键凝血因子从循环中移除。因此，原本处于良性状态的MGUS患者可能以明显出血为首发症状就诊。
血小板增多症与血管性血友病
原发性血小板增多症是获得性冯·维勒布兰德病的另一主要病因。在这种骨髓增殖性疾病中，血小板计数可急剧升高至百万以上，Pier Mannucci 医学博士形象地称之为“血小板亿万富翁”。
过量的血小板会吸附循环中的可用血管性血友病因子。Mannucci 博士指出，治疗关键在于将血小板计数降至正常水平，从而纠正血管性血友病因子缺乏并控制出血。
完整文字记录
Anton Titov 医学博士： 冯·维勒布兰德病是最常见的遗传性出血性疾病。该病在诊断和治疗方面有哪些新进展？
Pier Mannucci 医学博士： 冯·维勒布兰德病因其高发病率而备受关注，尽管其严重程度通常低于血友病A和B。正因如此，该病获得了广泛重视。同时，其临床表现较为复杂，诊断颇具挑战。
疑似病例应转诊至专科中心。普通实验室及一般血液科通常不具备诊断该病所需的精密技术。
检测手段已有改进，但仍基于血管性血友病因子抗原的测量及血小板相关血管性血友病因子功能特性的评估。现有多种检测方法，各有其优势和适用场景。
观察因子VIII水平也至关重要，因为在冯·维勒布兰德病中，不仅存在血管性血友病因子缺乏，还会继发凝血因子VIII的缺乏。这与血友病表现相似，但机制不同——该病患者的因子VIII基因功能正常，蛋白质合成无障碍。
问题在于循环中因子VIII的分子伴侣异常。当血管性血友病因子缺乏或功能异常时，因子VIII水平随之下降。因此患者实际上同时存在因子VIII缺乏。
诊断冯·维勒布兰德病时也应检测因子VIII。治疗时需全面考虑：血管性血友病因子固然重要，但继发的因子VIII缺乏同样不可忽视。
目前，冯·维勒布兰德病患者可获得优质治疗。现有药物包括血浆源性制品，可同时补充因子VIII和血管性血友病因子，替代两种缺陷蛋白。这类药物已使用多年，代表治疗的最高水准，目前可能仍是主要治疗选择。
另一种选择是去氨加压素。这实际上最早由我们意大利团队报道。去氨加压素是一种合成药物，可刺激细胞释放内源性储存的因子VIII和血管性血友病因子，从而在不依赖血浆制品的情况下治疗该病。
但去氨加压素仅适用于能生成少量血管性血友病因子及因子VIII的患者，对极重型病例无效。此类患者需使用含两种缺陷因子的血浆源性制品进行替代治疗。
最新进展是仅含血管性血友病因子的制剂问世。这是一项重要优势，因为该病的本质是血管性血友病因子的原发性缺乏。不过仍需注意患者同时存在因子VIII缺乏。
值得庆幸的是，输注血管性血友病因子后，患者能在三至四小时内自行生成因子VIII。正如之前所说，冯·维勒布兰德病不存在因子VIII蛋白本身的缺陷。因此，纯血管性血友病因子浓缩剂成为治疗武器库中的新成员。
它们有特定的适应症，但总体而言，我们已有多种产品可用于治疗该病。对先天性冯·维勒布兰德病来说，目前的治疗方案令人满意。
Anton Titov 医学博士： 如您所说，大多数冯·维勒布兰德病是遗传性的。但也存在获得性类型，什么是获得性冯·维勒布兰德病？
Pier Mannucci 医学博士： 获得性冯·维勒布兰德病不存在遗传性病例中的基因缺陷，而是患者在生命过程中因某些因素导致循环中的血管性血友病因子被清除或破坏。
典型例子是两种较常见的血液疾病。一是意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。这类患者通常状况良好，无明显症状。但其体内产生的异常蛋白可能会吸附血管性血友病因子，并将其从循环中移除。
从某种意义上说，单克隆蛋白作为免疫球蛋白会“捕获”循环中的血管性血友病因子，导致MGUS患者发生获得性冯·维勒布兰德病。MGUS通常呈良性过程，曾被称为良性单克隆丙种球蛋白病，现改称意义未明的单克隆丙种球蛋白病。
正因如此，患者出现血管性血友病因子缺乏和出血症状。有时，MGUS患者除出血外无其他异常，根源就在于异常蛋白吸附了血管性血友病因子。
另一典型例子是骨髓增殖性疾病中的血小板异常，特别是原发性血小板增多症。该疾病患者可成为“血小板百万富翁”——循环血小板计数超过百万。一方面，血小板过多可能导致血栓，另一方面也可能引发出血，因为大量血小板会吸附循环中的血管性血友病因子。
因此，原发性血小板增多症或其他骨髓增殖性疾病患者会出现继发性可用血管性血友病因子缺乏。治疗的关键在于将血小板计数降至正常范围。通过这种方式，血管性血友病因子异常也能得到纠正，因为该异常与血小板数量密切相关。正如我所形容的，这是“血小板亿万富翁”带来的问题。
获得性冯·维勒布兰德病还有其他病因，但上述两种最为常见。总体而言，该病是继发于其他疾病的。包括心脏疾病——例如患者可能携带异常机械瓣膜。但我认为核心机制都是循环中的血管性血友病因子被其他蛋白或细胞吸附或破坏。
因此，血管性血友病因子缺陷不在基因层面，但确实在循环中表现为缺乏。