肝纤维化与肝星状细胞生物学领域的权威专家Scott Friedman医学博士，深入阐释了肝星状细胞在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的关键作用。Friedman博士详细解析了这类肝脏特异性周细胞如何响应损伤信号而被激活，转化为产生瘢痕组织的肌成纤维细胞，进而驱动肝纤维化与肝硬化的发展。他探讨了当前靶向星状细胞活化通路的治疗策略，包括整合素阻断剂和酪氨酸激酶抑制剂的应用。Friedman博士还着重介绍了利用CAR-T细胞疗法及mRNA脂质纳米颗粒技术精准清除致纤维化星状细胞的前沿研究，为肝纤维化治疗开辟了充满希望的新方向。
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肝星状细胞：脂肪肝病与肝纤维化的核心驱动者
章节导航
- 星状细胞生物学与功能
- 肝病中的细胞活化过程
- 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病理机制
- 现有靶向星状细胞的治疗方案
- CAR-T细胞疗法在纤维化治疗中的应用
- mRNA脂质纳米颗粒技术
- 纤维化治疗的未来展望
- 完整对话实录
星状细胞生物学与功能
Scott Friedman医学博士将肝星状细胞定义为肝脏特有的驻留型周细胞。这些特殊细胞环绕肝窦血管分布。在健康状态下，肝星状细胞保持相对静止和非增殖状态。Friedman博士特别指出，其储存维生素A（视黄醇）的功能是这些细胞最重要的生理作用之一。
Scott Friedman医学博士开创了从啮齿类动物和人类肝脏组织中分离星状细胞的技术。这一突破使得研究人员能够在培养环境中模拟体内条件研究这些细胞。Friedman博士建立的分离方法已成为全球肝纤维化研究的基石技术。
肝病中的细胞活化过程
当肝脏受损时，肝星状细胞会发生显著转化。Scott Friedman医学博士解释道，这些细胞会进入激活状态，代谢活性显著增强。活化后的星状细胞不仅失去其特征性的维生素A脂滴，还会转化为具有收缩功能的肌成纤维细胞。
Scott Friedman医学博士强调，活化后的星状细胞会大量增殖并产生过量的瘢痕组织。这种致纤维化活性是肝纤维化最终发展为肝硬化的关键驱动因素。对这一活化过程的深入理解，已成为众多研究机构和制药公司开发抗纤维化疗法的核心焦点。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病理机制
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）包含三个关键病理特征。Scott Friedman医学博士阐明，NASH同时涉及肝脏脂肪堆积（脂肪变性）、炎症反应和肝瘢痕形成（纤维化）。这种三联征使NASH区别于单纯性脂肪肝（NAFLD）。
Scott Friedman医学博士强调，NASH的治疗策略必须同步针对这三个组成部分。虽然抑制瘢痕形成至关重要，但治疗还必须缓解驱动星状细胞活化的潜在损伤。这种整体性认知正在指导当前NASH治疗药物的研发方向。
现有靶向星状细胞的治疗方案
目前已有多种特异性靶向肝星状细胞的抗纤维化疗法。Scott Friedman医学博士介绍了能够阻断星状细胞表面受体的药物，包括整合素抑制剂和酪氨酸激酶受体阻滞剂。这些药物旨在中断促进星状细胞活化的信号传导通路。
其他治疗靶点包括转化生长因子-β（TGF-β）和结缔组织生长因子等分子。Scott Friedman医学博士解释说，阻断这些促纤维化通路可能抑制活化星状细胞的瘢痕产生机制。制药企业正在积极开发针对这些特定通路的新型化合物。
CAR-T细胞疗法在纤维化治疗中的应用
CAR-T细胞疗法代表纤维化治疗的前沿方向。Scott Friedman医学博士讨论了由Scott Lowe博士和Michel Sadelain博士开发的特殊嵌合抗原受体T细胞。这些经过工程化改造的淋巴细胞能够特异性攻击活化星状细胞中最具致纤维化特性的亚群。
Scott Friedman医学博士指出，针对活化星状细胞的CAR-T细胞可以清除这些病理细胞并改善纤维化。这种细胞治疗方法提供了精准靶向纤维化进展中"关键驱动因素"的新途径，且不影响健康组织。该技术标志着肝病精准医疗领域的重大突破。
mRNA脂质纳米颗粒技术
mRNA脂质纳米颗粒技术的突破为纤维化治疗开辟了新途径。Scott Friedman医学博士重点介绍了宾夕法尼亚大学Jonathan Epstein实验室的创新工作。他们的方法利用脂质纳米颗粒递送mRNA，将体内正常T细胞重编程为抗纤维化的CAR-T细胞。
Scott Friedman医学博士解释道，该技术平台与Moderna和辉瑞COVID-19疫苗所用的技术相同。mRNA脂质纳米颗粒能够编程淋巴细胞特异性靶向并清除受损组织中的致纤维化细胞。这一方法在心脏纤维化模型中已取得显著成果，为肝脏应用带来了新的希望。
纤维化治疗的未来展望
抗纤维化治疗领域正在通过多种创新方法快速发展。Scott Friedman医学博士强调，当前研究结合了先进药物化学、受体生物学和尖端递送技术。这些学科的深度融合正在加速肝纤维化有效治疗方案的开发。
Friedman博士建议研究人员和临床医生关注该领域的最新进展，特别是Rurik博士团队在《科学》杂志发表的研究成果。这些研究提供了详细的图表和阐述，有助于理解新兴抗纤维化技术的创新性和应用前景。随着这些先进疗法向临床推进，纤维化治疗的未来充满希望。
完整对话实录
Anton Titov医学博士： Friedman教授，请问什么是肝星状细胞？它在非酒精性脂肪肝病和脂肪性肝炎中扮演什么角色？您在这一领域做出了开创性贡献。
Scott Friedman医学博士： 感谢提出这个问题，这确实是我40年来研究热情所在。肝星状细胞是正常肝脏中的驻留细胞，是一种非常特殊的细胞类型，被称为肝脏特异性周细胞。它们环绕肝脏的血管结构——肝窦分布。
在健康肝脏中，星状细胞保持相对静止和非增殖状态。其最重要的功能之一是储存维生素A（视黄醇）。我们团队首次建立了从小鼠到人类肝脏分离这些细胞的方法，使得在培养环境中重现体内反应成为可能。
我们发现当肝脏受损或处于损伤环境中时，星状细胞会被激活并变得高度活跃。它们代谢活性增强，产生大量瘢痕组织，获得收缩能力，并开始增殖。这些细胞会失去维生素A脂滴，转变为具有收缩功能的肌成纤维细胞。
这一发现成为我过去数十年研究的基础，也推动了全球众多实验室的研究工作。因为我们意识到，如果能掌握星状细胞形成瘢痕的机制，就可能干预其作为致纤维化细胞的功能。
在我的实验室、其他研究机构以及制药公司中，都有大量工作致力于理解星状细胞如何变得致纤维化，以及如何阻断其产生导致纤维化和肝硬化的瘢痕组织。这是一个持续令人着迷的研究领域，不断揭示着关于星状细胞功能、调控机制以及如何抑制其活性以防止瘢痕形成的新发现。
Anton Titov医学博士： 考虑到肝星状细胞的重要性，目前是否有特异性靶向这些细胞或其代谢环境的治疗方法？针对脂肪肝病有哪些星状细胞定向治疗策略？
Scott Friedman医学博士： 这是个关键问题。请允许我先说明，NASH包含肝脏脂肪堆积、炎症和瘢痕形成三个要素。因此治疗NASH的新药不仅关注瘢痕形成，也着重于减轻驱动瘢痕形成的损伤。
此外，确实有药物特异性靶向星状细胞，旨在抑制其瘢痕产生机制。这些药物包括阻断细胞表面受体的分子，如整合素、酪氨酸激酶受体，以及TGF-β（转化生长因子-β）、结缔组织生长因子等信号分子。
有许多表达于细胞表面或存在于微环境中的分子和受体能够驱动星状细胞活化。因此目前正在协同努力阻断这些致纤维化通路。
我的实验室参与了一项更具革命性的方法，该方法源自Scott Lowe博士和Michel Sadelain博士的实验室。他们开发了一种特殊的攻击性淋巴细胞——CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞），能够特异性靶向星状细胞中最具致纤维化特性的亚群。
研究表明，使用针对活化星状细胞的CAR-T细胞可以清除这些细胞并改善纤维化。这代表了一种前沿的细胞治疗策略。
最近，宾夕法尼亚大学Jonathan Epstein实验室在CAR-T细胞方法基础上取得了重要进展。他们使用mRNA脂质纳米颗粒将体内正常T细胞转化为CAR-T细胞，从而靶向攻击致纤维化细胞。
虽然他们的研究主要关注心脏纤维化，尚未涉及肝脏应用，但这项技术的潜力令人振奋。值得一提的是，脂质纳米颗粒和mRNA技术平台正是Moderna和辉瑞COVID-19疫苗的基础。
这些成功案例使脂质纳米颗粒和mRNA疗法不仅作为疫苗，更作为可编程细胞治疗手段进入主流医学视野，能够精准清除心脏、肝脏等受损组织中的致纤维化细胞。
这是一个快速发展的领域，不仅整合了药物化学和受体生物学的最新知识，更深度融合了脂质纳米颗粒、mRNA技术以及编程T细胞靶向致病细胞的创新方法。
Epstein博士的研究成果近期发表在《科学》杂志上，由Rurik博士及其团队完成。我建议您的观众查阅这项研究，其中包含精美的图表和详细说明，既简化了复杂概念的传达，又突显了这项技术的创新性和应用前景。