精准医学正通过利用个体患者数据，在恰当的时机和剂量下选择最合适的治疗方案，从而彻底改变儿童炎症性肠病（IBD）的诊疗模式。这一综合方法整合了遗传、微生物和蛋白质生物标志物，以预测疾病严重程度和治疗反应，旨在突破当前仅20-50%患者达到缓解的治疗瓶颈。通过实现更早期、更具针对性的干预，甚至探索预防策略，精准医学为减少儿童IBD的并发症、手术需求及长期残疾带来了新的希望。
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精准医学在儿童炎症性肠病中的应用：患者指南
目录
- 引言：精准医学对儿童IBD的重要性
- 适宜患者：识别需要积极治疗的人群
- 临床与实验室预测指标
- 血清学标志物
- 遗传风险因素
- 蛋白质生物标志物
- 基因表达模式
- 肠道微生物组因素
- 临床决策支持工具
- 适宜疗法：根据患者特征匹配治疗方案
- 抗肿瘤坏死因子疗法
- 抗整合素疗法
- IL-12/IL-23疗法
- 药物基因组学：遗传学与用药安全
- 适宜剂量：优化药物水平
- 治疗药物监测
- 结论：精准IBD治疗的未来
- 信息来源
引言：精准医学对儿童IBD的重要性
自工业革命以来，炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，在全球范围内发病率持续上升。约25%的IBD病例在20岁前确诊，使其成为常见的儿童期慢性疾病。尽管北美和西欧的发病率趋于稳定，但由于患者老龄化及新兴工业化国家新发病例快速增长，IBD患者总数仍在持续增加。
IBD的全球疾病负担显著加重，其高致残性和高昂治疗费用给患者及医疗系统带来巨大压力。精准医学为这一不断扩大的患者群体提供了提高诊疗效率的新途径，并可能帮助识别疾病预防策略。
目前普遍认为IBD存在"治疗天花板"——所有疗法（无论新旧）仅能使20-50%的患者获得缓解，且许多初始应答者会随时间推移失去疗效。每次治疗失败都意味着患者持续经历炎症和肠道损伤累积，可能导致住院、手术、并发症、纤维化、残疾甚至结直肠癌。
适宜患者：识别需要积极治疗的人群
儿童IBD具有高度异质性，存在多种亚型和复杂的肠外表现。由于早期启动有效治疗最为理想，区分低风险与高风险进展及并发症患者对指导初始治疗选择至关重要。
目前临床医生主要通过临床和实验室特征粗略评估疾病进展风险。未来，随着基因组学、蛋白质组学、微生物组学和代谢组学特征的大规模数据库不断扩展，这些数据将被纳入风险预测模型。在人工智能和机器学习辅助下，医生有望运用更精确的风险模型识别需要早期积极干预的高风险患者，同时避免低风险患者接受不必要的激进治疗。
临床与实验室预测指标
以下临床特征和常规实验室检查结果与克罗恩病和溃疡性结肠炎的复杂病程和/或手术需求相关：
儿童克罗恩病预测指标：
- 基线时存在狭窄性病变
- 治疗12周后儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）＞10
- 较长病程和较低诊断年龄（即使使用生物制剂，术后2年内镜复发率仍达46%）
- 回肠病变部位和较高诊断年龄
- C反应蛋白（CRP）≥5 mg/dL（与中重度疾病相关）
儿童溃疡性结肠炎预测指标：
- 全结肠炎（整个结肠发生炎症）
- 诊断时重度结肠炎（PUCAI＞65）
- 诊断时低白蛋白血症（白蛋白水平低）
- 治疗3个月后PUCAI评分＞10
血清学标志物
对肠道微生物的抗体反应已被用于预测疾病风险。克罗恩病的复杂和进展性病程发生率随免疫反应性增强而升高。两种或以上血清学标志物（ASCA、OmpC和/或CBir1）阳性者比仅有一种标志物者更快进展为复杂疾病。
在溃疡性结肠炎中，高滴度（＞100 EU/mL）pANCA与全结肠炎及术后慢性储袋炎相关。
遗传风险因素
大规模遗传学研究已识别出与复杂病程相关的DNA风险位点。最强的风险等位基因为NOD2，最初被发现与定义为发生狭窄和需要手术的复杂性克罗恩病相关。
其他风险位点（FOXO3、XACT、IGFBP1及HLA-B与HLA-DR之间的MHC区域）已被发现与不良预后相关，但需进一步验证。在溃疡性结肠炎中，HLA DRB1*0103等位基因与全结肠炎及需要结肠切除术相关。
包含遗传变异累加效应的全基因组多基因风险评分可基于基因型估计特定表型风险。对IBD而言，该评分在测试和验证数据集中均显示曲线下面积（AUC）为0.63，意味着其正确分类患者的准确率为63%。
蛋白质生物标志物
IBD精准医学的一个重要目标是识别能超越粪便钙卫蛋白检测内镜表现、且避免患者不适或依从性问题的生物标志物。
在RISK队列研究中，使用一组血液蛋白标志物，五种蛋白与穿透性并发症相关（AUC 0.79，95% CI：0.76-0.82），四种蛋白与狭窄性并发症相关（AUC 0.68，95% CI：0.65-0.71）。诊断时III型胶原α1链（COL3A1）水平在发生狭窄的患者中更高。
一组13种蛋白标志物（称为血清内镜愈合指数）已在克罗恩病中得到验证，其区分内镜活动性的能力与粪便钙卫蛋白相当，且优于CRP。
基因表达模式
特定基因表达谱与IBD预后和疾病类型相关。在克罗恩病中，回肠细胞外基质基因高表达与后续狭窄发生相关。源自与已知IBD风险等位基因相关的基因表达的转录风险评分，在识别可能随时间发生并发症的克罗恩病患者方面显示出潜力。
外周血CD8 T细胞中与T细胞耗竭相关的商业化转录特征已初步显示作为更具侵袭性疾病潜在预测指标的希望，目前正在验证中。
在溃疡性结肠炎中，2型基因表达模式与更高临床缓解可能性相关。较高嗜酸性粒细胞计数与从5-ASA升级至抗TNF治疗需求较低相关。
肠道微生物组因素
与健康对照相比，IBD患者普遍存在微生物组成失衡（称为菌群失调）。这种失调表现为细菌多样性和丰度降低，且有越来越多证据表明真菌和病毒的作用。
在一项儿童IBD队列中，严重微生物菌群失调与广泛和/或复杂疾病表型、生物制剂使用及未能实现黏膜愈合相关。描述微生物组结构和代谢活性的分类器与IBD状态相关。
临床决策支持工具
所有这些特征正日益被纳入可直接整合到电子病历中的综合临床决策支持工具。目前已有商业化的克罗恩病工具（CD-PATH），基于临床、血清学和遗传标志物将患者分为低、中、高风险组，在儿童中预测准确率达75%。
对于维多珠单抗，使用临床和实验室检查结果的决策支持工具识别了可能实现无皮质类固醇缓解的患者，并区分了需要缩短给药间隔的人群。
适宜疗法：根据患者特征匹配治疗方案
当前疗法选择基于进展风险、病变部位、严重程度和活动性等临床因素。无论选择何种生物制剂，首次生物治疗成功率最高。
治疗顺序也影响有效性。在溃疡性结肠炎中，抗TNF治疗后使用维多珠单抗效果较差，而乌司奴单抗的负面影响不明显。每次治疗尝试失败时，患者在等待应答期间持续出现症状，导致残疾、皮质类固醇暴露和医疗资源使用。
抗肿瘤坏死因子疗法
在接受抗TNF治疗的IBD患者中，已识别出几种与后续无应答相关的基线基因表达谱。制瘤素M（OSM）高表达与抗TNF无应答相关（相对风险=5，95% CI：1.4-17.9），AUC高达0.99。
髓系细胞触发受体1（TREM-1）低表达也与克罗恩病和溃疡性结肠炎的抗TNF无应答相关。由IgG浆细胞、炎症性单核吞噬细胞、活化T细胞和基质细胞组成的细胞模块与抗TNF治疗未能实现无类固醇临床缓解相关。
抗整合素疗法
在一项251例IBD患者的回顾性队列中，治疗前结肠黏膜嗜酸性粒细胞增多预测了6个月时对维多珠单抗的无应答。循环α4β7也可能作为维多珠单抗应答的标志物。
预测第14周维多珠单抗临床缓解的神经网络算法在结合微生物数据与临床数据后预测力提升（仅临床数据：AUC=0.619；临床与微生物数据：AUC=0.872）。基线时微生物多样性增加与维多珠单抗应答相关。
IL-12/IL-23疗法
在一项布拉齐单抗（抗IL-23疗法）治疗克罗恩病的临床试验中，基线白介素-22（IL-22）浓度高于15.6 pg/mL与第8周临床缓解可能性增加相关。
IBD患者银屑病发生率高于一般人群，克罗恩病和溃疡性结肠炎中银屑病家族史发生率更高。IL23R基因变异对银屑病和IBD均有保护作用，靶向该通路的疗法在两种疾病中均证明有效。
药物基因组学：遗传学与用药安全
硫嘌呤类药物（6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤）是治疗炎症性肠病（IBD）的首批药物之一，但可能引发危及生命的副作用，包括白细胞减少症和胰腺炎。这类药物通过硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）进行代谢。
IBD领域最悠久的精准医疗策略或许是利用TPMT基因分型或酶水平测定来确定硫嘌呤类药物剂量。一项大型荷兰研究表明，接受剂量调整的TPMT变异携带者其白细胞减少事件发生率降低10倍（相对风险RR：0.11；95%置信区间CI：0.01-0.85）。
NUDT15基因变异也被证实与硫嘌呤类药物致白细胞减少症风险升高相关，且可能与TPMT变异产生叠加效应。目前建议在启动硫嘌呤治疗前同时检测TPMT和NUDT15，以指导剂量调整或避免用于少数高风险人群。
HLA-DQA1*05等位基因群与抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）疗法药物抗体产生时间相关（风险比HR：1.90；95% CI：1.60-2.25）。该检测目前已投入临床商用。
其他与不良结局相关的遗传变异包括HLA II类区域多态性（rs2647087），该变异与硫嘌呤类药物致胰腺炎风险增加相关——该基因纯合子患者发生胰腺炎的风险达17%。
适宜剂量：优化药物水平
由于IBD疗法疗效有限，需通过合理选择和优化方案以最大化治疗效果，并验证药代动力学参数是否限制疗效。这种优化通常基于治疗药物监测，涉及剂量与给药间隔调整或联合用药。
治疗药物监测
治疗药物监测适用于硫嘌呤类药物和生物制剂的优化。对于硫嘌呤类药物，检测代谢物水平早已成为常规实践。单药治疗时，可通过检测硫嘌呤代谢物水平确保给药剂量适宜。
结论：精准IBD治疗的未来
儿童炎症性肠病的精准医疗代表了一种超越"一刀切"治疗策略的变革性诊疗模式。通过整合多维度患者数据（包括遗传学、蛋白质组学、微生物组学和临床信息），临床医生能更准确预测疾病进程、选择最优疗法、确定合适剂量并把握干预时机。
结合电子病历的临床决策支持工具的开发，将使这些复杂预测更便于临床医生使用。随着研究不断验证新生物标志物并优化现有算法，精准医疗不仅有望突破当前治疗瓶颈，更可能实现诸如高风险人群疾病预防等既往难以企及的目标。
对于正在应对儿童IBD的患者及家庭而言，这些进展带来了更有效、个性化治疗的希望，可最大程度减少试错性治疗，降低并发症、住院和手术风险，同时改善长期生活质量。
信息来源
原文标题：儿童炎症性肠病的精准医疗
作者：Elizabeth A. Spencer, MD; Marla C. Dubinsky, MD
出版物：《北美儿科临床》第68卷第6期，2021年12月，1171-1190页
注：本文基于同行评审研究，以患者易懂的表述方式，旨在为受过教育的患者及照护者转化复杂科学信息。