为儿童炎症性肠病选择适时适宜的治疗方案

目录

• 引言：儿童IBD的治疗挑战
• 治疗时机：早期有效干预
• 进展性疾病的治疗策略
• 阶梯治疗的局限性
• 克罗恩病早期治疗的获益
• 溃疡性结肠炎早期治疗的获益
• “早期”定义探讨
• 适宜患者：疾病进程预测
• 影响预后的临床因素
• 临床可用蛋白标志物
• 未来预测性生物标志物
• 适宜药物：治疗顺序与选择
• 一线治疗方案选择
• 治疗顺序的重要性
• 联合治疗策略
• 结论与建议
• 信息来源

引言：儿童IBD的治疗挑战

尽管治疗选择日益丰富，炎症性肠病（IBD）仍面临显著治疗瓶颈。临床试验中，对治疗有反应的患者比例通常不超过30%。许多患者需经历多次药物治疗失败后才能找到合适方案，这一过程可能导致功能障碍、心理压力，甚至造成不可逆的肠壁损伤。

解决这一问题的关键在于精准医疗——选择适宜的患者、适宜的治疗时机、适宜的药物剂量及监测策略。本文重点探讨如何为适宜患者在最佳时机匹配最佳治疗方案，特别关注儿童IBD领域，该领域相较于成人研究常缺乏特定数据支持。

治疗时机：早期有效干预

治疗启动时机对IBD的有效管理至关重要。当前治疗策略已从传统的“阶梯治疗”（首先使用疗效较弱的药物）转向“早期有效干预”（对适宜患者前期使用强效治疗方案）。

进展性疾病的治疗策略

IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是一种进展性慢性疾病，会导致不可逆的肠壁损伤。现有治疗主要着眼于控制炎症，但无法逆转已形成的肠道损伤。这种自然进展常导致需要手术干预的并发症。

克罗恩病中，纤维化（瘢痕组织形成）是常见并发症，约三分之一患者在不同时期会出现肠道狭窄。儿童期发病的克罗恩病通常比成人期病情更为严重，提示儿童患者更需要早期积极治疗，以预防长期慢性炎症造成的损害。

溃疡性结肠炎直到近年才被确认具有进展性。超过半数患者会出现病变范围扩展，少数会发展为结肠纤维化狭窄。疾病持续时间、严重程度和活动度都与结直肠癌风险增加相关。

阶梯治疗的局限性

历史上，IBD多采用“阶梯治疗”模式，即使对中重度患者，也要求先使用美沙拉秦或硫嘌呤类药物等疗效较弱的方案，失败后才启用生物制剂。现有证据表明，这种方法使患者错过了通过快速控制炎症来改变疾病进程的关键“机会窗口”。

尽管存在这些认识，阶梯治疗仍广泛应用。一项大型美国医保数据库研究（2008-2016年，涵盖28,119名UC患者和16,260名CD患者）显示，仅不到1%的UC患者和不到5%的CD患者接受一线生物制剂治疗。相反，61%的UC患者起始使用5-氨基水杨酸单药治疗，42%的CD患者起始使用皮质类固醇单药治疗。

保险公司常强制要求阶梯治疗，违背医疗建议。2016年克罗恩病与结肠炎基金会的调查发现，40%的患者被保险公司强制要求遵循阶梯治疗，与其医疗提供者的推荐相悖。

克罗恩病早期治疗的获益

多项研究证实了早期有效治疗对克罗恩病的明确益处：

• PRECiSE 2研究：诊断一年内治疗的患者反应率达90%，而诊断五年以上者仅为57%
• CHARM试验：病程短于2年的患者缓解率为43%，2-5年为30%，大于5年为28%
• CALM试验：早期达到深度缓解的患者3年内不良结局减少81%
• VICTORY联盟：病程≤2年的CD患者对维多珠单抗反应更佳
• LOVE-CD研究：早期CD患者（<2年）使用维多珠单抗显示更高的内镜缓解率（45% vs 15%）及联合无类固醇临床与内镜缓解率（47% vs 16%）

前瞻性随机对照试验同样支持早期治疗。一项试验将新诊断CD患者随机分配至早期联合治疗（英夫利昔单抗+硫嘌呤）或单用硫嘌呤组。早期英夫利昔单抗治疗使62%的患者在1年时达到临床缓解，而单药组仅为42%。

REACT-1集群随机对照试验（n=1,982）显示，加速阶梯治疗减少了严重并发症及住院或手术需求。

儿童特异性数据强烈支持早期生物制剂治疗：

• RISK队列（n=1,813）：早期抗肿瘤坏死因子治疗1年缓解率优于早期免疫调节剂（85.3% vs 60.3%；相对风险：1.41）
• 韩国研究（n=31）：诊断后立即使用英夫利昔单抗较常规治疗失败后使用，3年无复发率提高21%
• 欧洲多中心试验（n=100）：一线英夫利昔单抗改善10周内镜缓解（59% vs 17%）、52周无需升级治疗的长期缓解（41% vs 15%）及生长结局

溃疡性结肠炎早期治疗的获益

与克罗恩病不同，现有数据并未强力支持溃疡性结肠炎的早期有效治疗：

• Murthy等人研究（n=213）：较长病程与较高的1年无类固醇缓解率相关（调整后OR=2.1/10年增加），结肠切除风险更低（调整后HR=0.49/10年增加）
• Mandel等人研究（n=42）：诊断3年内早期使用抗肿瘤坏死因子未见获益
• VICTORY联盟：较短病程的UC患者对维多珠单抗反应无改善
• LOVE-UC研究：早期（<4年）与晚期（>4年）UC患者26周缓解率无差异（49% vs 43%）

儿科数据极为有限。一项针对121名UC儿童的研究比较了早期与晚期启用硫唑嘌呤的结局，发现手术率、住院、治疗升级、病变扩展或急性重度结肠炎发作均无差异。

现有文献多为回顾性成人研究，一致显示UC早期治疗无明确获益。欧洲一项活跃的前瞻性试验（SPRINT）正在验证成人UC早期治疗价值，但儿科试验尚待开展。

“早期”定义探讨

对“早期”IBD的定义仍存分歧。有专家建议定为诊断后2年内，但这与其他疾病如类风湿关节炎（常以3个月为界）不同。IBD诊断的长期延迟使定义更复杂，诊断后2年可能相当于发病后5年。

适宜患者：疾病进程预测

为实现精准治疗，明确患者预后至关重要。当前实践结合临床因素与传统实验室标志物，不断进展的研究正在扩展这些预后工具。

影响预后的临床因素

儿科患者中，诊断年龄较小与UC和CD的复发风险增加相关。病变部位/范围也影响结局：

• 克罗恩病：肛周、回结肠和上消化道病变与更严重病程相关
• 溃疡性结肠炎：广泛性结肠炎患者结肠切除风险更高
• 进展性疾病（CD并发症，UC病变扩展）预示不良结局

肠外表现（EIM）和伴随的免疫介导性炎症疾病（IMID）也提示较差预后。一项涵盖93项研究的系统回顾发现，IBD合并其他IMID的患者广泛性结肠炎/全结肠炎风险（RR 1.38）和IBD相关手术风险（RR 1.17）更高。另一项研究显示，既存IMID是不良预后因素（手术风险OR 3.71）。

临床可用蛋白标志物

C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）是经典IBD标志物。虽主要反映疾病活动度，但也与预后相关：

• CRP升高与CD和UC手术需求增加相关，即使在CD临床缓解期
• 粪便钙卫蛋白在检测肠道炎症方面优于CRP
• 系列FC监测可预测疾病进展/复发

对肠道病原体和自身抗原的血清学反应也具有预测价值：

• 抗酿酒酵母抗体（ASCA）
• 抗鞭毛蛋白抗体（CBir1）
• 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）自身抗体
• 核周抗中性粒细胞抗体（pANCA）

一项大型前瞻性儿科CD研究中，更多抗菌抗原阳性与更快进展为复杂疾病相关。高GMCSF自身抗体表达与复杂CD相关，且这些抗体可能在诊断前就已升高。

未来预测性生物标志物

多个“组学”领域正在开发预测性标志物：

• RISK队列（儿童克罗恩病）：识别出预测三年内狭窄风险的细胞外基质转录组特征
• PROTECT队列（儿童溃疡性结肠炎）：发现两种预测疾病严重程度和治疗反应的基因特征
• 已验证血液检测：CD8+ T细胞基因表达谱可将患者分为低风险和高风险组（注：类固醇使用可能影响结果）

基因组研究已识别出四个与预后相关的基因位点，这些不同于易感性位点。多基因风险评分和NOD2多态性已被研究，但在RISK队列中，两者均未与儿童CD的狭窄或瘘管形成相关联。

微生物组、代谢组和糖组特征正在开发中以提供预后信息。基于网络的方法可整合多组学数据，助力识别个体化疾病亚型和最优治疗方案。

适宜药物：治疗顺序与选择

历史上因缺乏头对头比较试验，一线治疗决策难以基于数据，但这一状况正在改变。

一线治疗方案选择

近期头对头试验提供了宝贵比较数据：

• VARSITY试验（n=769名UC患者）：维多珠单抗1年结局优于阿达木单抗（临床缓解率：39% vs 23%；内镜改善率：40% vs 28%）
• SEAVUE试验（n=386名CD患者）：乌司奴单抗与阿达木单抗无显著差异，但前者内镜应答有改善趋势
• 其他近期试验：依洛珠单抗与英夫利西单抗无显著差异，阿达木单抗与对照药物亦无显著差异
• 古塞奇尤单抗 vs 乌司奴单抗：IL-23抑制剂与IL-12/23抑制剂比较无显著差异，可能因统计效力不足

治疗顺序的重要性

随着新疗法不断涌现，理解治疗顺序的影响日益重要。一线治疗反应率仍相对较低——约三分之一患者在随访期间持续使用首种生物制剂，三分之二需更换疗法。

多数新疗法数据来自抗肿瘤坏死因子（抗TNF）治疗失败后的研究。二线及后续疗法通常疗效递减，突显了一线选择的重要性。

抗TNF失败后使用维多珠单抗和乌司奴单抗的研究结果不一：

• 两项研究支持抗TNF失败后乌司奴单抗优于维多珠单抗
• 一项研究显示抗TNF治疗后序贯使用维多珠单抗或乌司奴单抗作为三线治疗无显著差异

抗IL23药物（瑞莎珠单抗、米利珠单抗、古塞奇尤单抗）在既往生物制剂失败后可能不降低疗效。抗TNF无应答者显示IL23p19、IL23R和IL17A上调，为这些现象提供了生物学解释。

与晚期CD相比，早期CD患儿显示更高的IL12p40和IL12Rb2信使RNA水平及T细胞产生的干扰素-γ，提示IL-12可能是早期疾病和抗TNF难治性疾病的重要通路。

JAK抑制剂（托法替尼、乌帕替尼）在生物制剂失败后仍保持疗效，可能因其清除机制不同于生物疗法。然而，其他小分子药物（S1P受体调节剂）在多次生物制剂失败后表现不佳。

联合治疗策略

合理早期联合治疗可能通过靶向互补生物学通路提高应答和缓解率。SONIC研究著名地证实了硫嘌呤+抗TNF联合疗法的优越性，但随着优化单药治疗可避免硫嘌呤不良反应，该策略已较少使用。

存在成人和儿童其他联合方案的观察性数据。VEGA试验（n=214）比较了戈利木单抗+古塞奇尤单抗联合与单药治疗中重度溃疡性结肠炎的效果。联合治疗更易实现内镜改善，且不良事件未增加。EXPLORER研究探讨了维多珠单抗+阿达木单抗+甲氨蝶呤联合方案。

结论与建议

证据强烈支持儿童克罗恩病的早期有效治疗，多项研究显示显著改善的结局，包括更高缓解率（85.3% vs 常规治疗60.3%）、更好生长和减少并发症。对于溃疡性结肠炎，获益似乎较不明确，数据未能强力支持早期积极治疗。

预测需早期积极治疗的患者需评估临床因素（诊断年龄、病变部位、肠外表现）和可用生物标志物（C反应蛋白、粪便钙卫蛋白、血清学标志物）。新兴组学技术有望提升预后能力。

治疗顺序至关重要，一线选择尤为关键，因后续疗法常疗效递减。头对头试验正为这些决策提供更多数据，但仍需更多儿科特异性研究。

对于面临儿童IBD治疗决策的家庭，本研究强调：

1. 早期评估疾病严重程度和预后至关重要
2. 克罗恩病常受益于更早的生物制剂治疗
3. 保险障碍仍是获得适当治疗的重要挑战
4. 治疗顺序决策应考虑长期结局
5. 持续监测和调整治疗必不可少

信息来源

原文：《为儿童炎症性肠病选择正确时机的正确治疗：顺序是否重要》Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

出版物：《北美胃肠病学诊所》第52卷，2023年，517-534页

注：本文基于经过同行评审的研究，在保持原科学出版物完整内容和数据的同时，以患者友好型方式呈现，便于炎症性肠病患者及家庭理解。