医学博士、临床试验与药物警戒领域顶尖专家斯蒂芬·埃文斯医生，系统阐述了临床试验设计与分析的核心原则。他深入探讨了在新冠肺炎（COVID-19）大流行背景下开展快速临床研究面临的特殊挑战，并着重强调了随机分组、盲法试验及充足样本量的关键作用。埃文斯博士以羟氯喹为例，指出即使是有效药物也可能伴随不良反应。本次访谈为如何科学开展治疗方法的有效性对比提供了清晰指引。
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理解临床试验：设计、分析与COVID-19研究挑战
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临床试验基础
医学博士Stephen Evans医生指出，临床试验的核心目标在于实现有效的治疗比较。理想情况下，我们会治疗一组人群，然后让时间倒流，对同一人群采用替代疗法或不进行干预。这种理论模型有助于分离药物的真实疗效。由于现实中无法实现时间倒流，研究者转而采用对照组进行比较。
Stephen Evans医生强调，若无对照组设计而仅观察结果，则属于观察性研究。此类研究无法确保比较组在初始阶段真正相似。根本目标在于确认结果差异源于治疗本身，而非其他因素。
随机化与盲法
随机化是临床试验中创建可比组的金标准方法。Stephen Evans医生解释道，将患者随机分配至治疗组或对照组，可确保组间平均状况相似。这一过程能最大程度减少可能扭曲结果的偏倚和混杂变量。
盲法（即受试者及有时研究者不知治疗分配）能进一步减少偏倚。Stephen Evans医生指出，死亡率等客观结局指标至关重要。若知晓治疗分配，主观结局可能受期望影响，从而损害试验有效性。
样本量重要性
充足的样本量对检测真实治疗效果至关重要。Stephen Evans医生解释，研究对象过少可能因个体随机变异导致误导性结果。例如，治疗组患者结局不佳，可能源于其初始健康状况而非药物作用。
研究罕见结局时，所需参与者数量显著增加。Evans医生举例说明，1%的死亡率需纳入数千患者，才能获得检测组间差异的足够统计效能（若差异存在）。
COVID-19试验挑战
COVID-19大流行为临床试验带来空前的紧迫性。Stephen Evans医生谈到，这种急迫性涉及测试新药和已上市药物的新用途。研究速度有时导致试验采用非常规方法，或根据滚动数据分析在试验中途调整目标。
Evans医生承认这种加速进程的实际代价，包括可能造成一线医师困惑及利益冲突风险。与Anton Titov医生的访谈探讨了科学界如何在保持研究完整性的同时应对这些挑战。
羟氯喹案例研究
Stephen Evans医生以羟氯喹为例，说明大流行期间老药新用的典型研究案例。该药已有治疗疟疾和自身免疫病的应用历史，意味着其安全性和常见不良反应已有充分记录。
这种既往认知对解读新试验结果至关重要。羟氯喹案例凸显了研究全新化合物与具有大量现有人体数据药物之间的差异。
药物安全原则
药理学核心原则是：所有有效药物均存在副作用。Stephen Evans医生提出关键格言："所有有效药物都会产生通常有害的不良反应"。这一原则表明，完全安全且无副作用的药物是不现实的。
理解这一现实对临床医师和患者都至关重要。Evans医生与Anton Titov医生的讨论强调，药物获益必须始终权衡其潜在风险，这种权衡在公共卫生紧急时期尤为关键。
完整文字记录
医学博士Anton Titov医生： 转向COVID-19大流行，它引发了对药物和疫苗临床试验的空前关注。新药和老药新用的临床试验以极快速度推进。试验采用迥异方法，有时甚至根据滚动数据分析在试验中途调整目标。
这种匆忙的代价可能非常真实。一线临床医师可能感到困惑；利益冲突可能存在，导致生命损失。让我们从您两大方面的丰富专业知识中获益。
首先，或许我们可以讨论几个针对COVID-19治疗的著名临床试验。其次，让我们从宏观视角探讨临床试验分析的基础。
医学博士Stephen Evans医生： 关键在于确保进行有效的治疗比较。这是我们的根本目标。理想情况下，我们会用某种治疗方案治疗一组人群，然后按下时间倒带键，让他们回到接受治疗前的状态。
再采用替代疗法或不治疗进行随访，从而观察同一人群在治疗条件下与无治疗条件下的差异。我们仍需按下时间倒带键，因为治疗期结束后他们的状态已不同于初始。
但这仅是理论概念。现实中无法实现。因此几乎所有情况下，我们让一组人群接受治疗，另一组不接受治疗或接受替代治疗，并努力确保治疗组与对照组人群可比。
若仅观察结果，任由医师将患者分配至测试治疗组，然后简单接受对照组人群，这就成了观察性研究。我们无法确知他们真正可比。因此我们通过随机化分配至治疗组或对照组。
如此可确保整体上治疗组与对照组平均相似，然后以完全相同方式随访。理想情况下研究中无人知晓自己接受治疗还是对照，但有时这无法实现。
因此我们必须接受有人知晓治疗类型的现实。至少他们的医生知道。在此情况下，我们努力确保采用客观指标衡量结局——即我们所说的结局指标。
若采用客观结局指标，特别是死亡率这类指标，判断生死总体较为明确。这意味着无法引入主观因素。若存在主观因素，且知晓治疗分配时，难度会大得多。
您会产生期望；您希望治疗有效或感觉无效。因此我们努力确保这些比较尽可能有效。我们还需确保研究足够数量的人群。
若治疗组和对照组各仅一人，我们知道人际随机变异可能意味着治疗组患者结局差，但这可能与其初始健康状况而非治疗相关。因此需要足够人数以消除人际随机变异。
使整体组间相似。若处理罕见结局，则需要更大样本量。若死亡率仅1/100，且我们研究死亡结局却只纳入90人，显然无法看到组间差异。
因此当死亡率仅1%时，若想检测差异，可能需要研究数千患者。所以需要足够数量。需要合理设计试验。
关于COVID-19，如您所言，我们需要意识到有时需要测试全新药物，有时则可使用已有丰富经验的药物。我们知道这些药物对其他病症有效。
羟氯喹就是范例，它曾用于治疗疟疾和自身免疫病。我们对其了解颇多，熟知其一系列不良反应。
药物无不良反应的观点既不现实也不真实。我常对学生说一句格言："所有有效药物都会产生通常有害的不良反应"。当前形势下，我们正尽力加速完成所有这些进程。