本综述系统阐述了激素受体阳性（ER+/HER2-）这一最常见转移性乳腺癌类型的临床治疗策略。核心结论表明，内分泌治疗（激素阻断疗法）联合CDK4/6抑制剂已成为标准一线方案，可显著延缓疾病进展。文章详细分析了支持该方案的关键临床试验数据，探讨了不同患者群体的疗效差异，并针对初始治疗耐药后的应对策略展开讨论，包括抗体药物偶联物等创新疗法的应用前景。
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激素受体阳性转移性乳腺癌治疗指南
目录
- 引言：认识您的癌症类型
- 当前标准治疗：CDK4/6抑制剂
- 临床考量：所有CDK4/6抑制剂效果相同吗？
- 特殊人群的治疗考量
- 肿瘤生物学特征是否重要？生物标志物的作用
- 未来方向与新兴疗法
- 结论与核心要点
- 信息来源
引言：认识您的癌症类型
雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌（通常称为管腔型）是最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。尽管初次诊断后接受了规范治疗，仍有5%-25%的患者会出现复发，且可能在原发诊断多年后才发生。
少数患者确诊时即为初诊转移性乳腺癌（MBC），即癌症在首次发现时已扩散至其他部位。近期大型临床试验中，这类患者约占30%。需要明确的是，转移性乳腺癌目前尚无法治愈。
治疗的主要目标是延长生存期、维持或改善生活质量、控制症状，同时尊重患者的个人意愿和治疗目标。
当前标准治疗：CDK4/6抑制剂
晚期管腔型乳腺癌的标准一线治疗方案是内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂。无论疾病扩散程度如何，这一原则均适用。标准策略是序贯使用多线内分泌及靶向治疗，直至产生耐药，随后考虑姑息性化疗。
理解癌症对激素治疗产生耐药的原因并开发新方案，是当前癌症研究的重大挑战之一。另一个重点领域是改善内分泌治疗失败后的后续治疗。抗体药物偶联物（ADCs）的发展尤为令人鼓舞，部分药物有望很快成为标准治疗手段。
临床考量：所有CDK4/6抑制剂效果相同吗？
基于多项大型III期临床试验结果，三种CDK4/6抑制剂——帕博西尼（Ibrance）、阿贝西利（Verzenio）和瑞波西利（Kisqali）——被批准与内分泌治疗联用。这种组合不仅是标准治疗，更被视为近二十年来乳腺癌治疗领域的重大突破。
关键试验的主要结果汇总如下。现行医学指南推荐几乎所有晚期管腔型乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗，该建议基于所有试验中观察到的具有临床意义的无进展生存期（PFS）获益。
关键试验结果：
- PALOMA-2（帕博西尼+来曲唑）：中位PFS为24.8个月 vs 安慰剂组14.5个月（风险比[HR] 0.58）
- MONALEESA-2（瑞波西利+来曲唑）：中位PFS为25.3个月 vs 安慰剂组16.0个月（HR 0.56），总生存期（OS）获益显著（HR 0.76）
- MONARCH-3（阿贝西利+非甾体芳香酶抑制剂）：中位PFS为28个月 vs 安慰剂组14.7个月（HR 0.54）
- 在与氟维司群等内分泌药物联用的二线治疗及绝经前女性中观察到类似显著获益
尽管总体结果相似，但仍存在差异。使用瑞波西利（MONALEESA-2、-3、-7）和阿贝西利（MONARCH-2）的试验观察到显著的总生存期（OS）获益，但帕博西尼的两项主要试验（PALOMA-2和-3）未显示该获益。差异原因尚未完全明确，可能与患者选择或疾病进展后的特征有关。
内分泌基础药物的最佳使用顺序取决于患者既往用药、应答持续时间、疾病范围、患者偏好及药物可及性。这些联合方案作为一线治疗时通常可获得最长的PFS。
特殊人群的治疗考量
历史上，绝经前女性在癌症试验中代表性不足。MONALEESA-7试验专门针对该人群（672例患者），显示在内分泌治疗（联合卵巢抑制）基础上加用CDK4/6抑制剂的获益与绝经后女性相当。一项独立研究发现，绝经前患者使用帕博西尼+ET的PFS（20个月）长于化疗（14.4个月），支持这些方案在年轻患者中的应用。
老年患者也常代表性不足。对304例65岁及以上患者的帕博西尼试验联合分析显示，疗效得以维持，65-74岁患者中位PFS达27.5个月，生活质量稳定。但75岁以上或体弱患者的数据有限，医生需特别关注该人群的潜在药物相互作用。
男性患者仅符合一项主要试验（MONALEESA-3）的入组标准，虽招募迅速但最终无人入组。一项真实世界研究纳入了少量男性患者（1.2%，39例），但数量过低无法得出结论。尽管缺乏数据，现行指南仍建议为男性提供与女性相同的治疗选择。
肿瘤生物学特征是否重要？生物标志物的作用
此类乳腺癌最常见的分子改变是ESR1和PIK3CA基因突变。ESR1突变常见于既往接受芳香酶抑制剂治疗后（30%-40%患者），通常与较差预后相关。PIK3CA改变见于约40%患者，似乎与较差总生存期和化疗耐药相关。
重要的是，无论是否存在这些特定突变，在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂的获益似乎一致。研究人员正通过先进基因检测努力寻找能预测药物最佳应答者的生物标志物。
例如，一项大型汇总分析提示，某些基因（FRS2、PRKCA、MDM2、ERBB2、AKT1_E17K、BRCA1/2）发生改变的患者可能从瑞波西利中获得更大获益，而其他基因（CHD4、BCL11B、ATM、CDKN2A/2B/2C）改变可能与耐药相关。但这些发现仍属初步，尚未应用于日常临床实践。
治疗期间监测血液中的癌症DNA（ctDNA）可能比单次初始检测更能预测长期结局。PADA-1试验显示，ctDNA中ESR1突变升高的患者可通过早期转换治疗获益，早于癌症出现可见进展。
总之，尽管已付出巨大努力寻找生物标志物，但目前尚无用于治疗决策的标志物。然而，某些突变的存在及其随时间的变化具有明确的预后价值，即有助于提示疾病可能进程。
未来方向与新兴疗法
当癌症对CDK4/6抑制剂产生进展时，分子谱分析常显示新的遗传改变，如FGFR通路改变或约5%病例中的RB1基因突变。理解这些耐药机制是开发后续疗法的关键。
最有前景的领域之一是抗体药物偶联物（ADCs）。这类精密药物通过将强效化疗药物与靶向癌细胞的抗体结合，实现精准递送。这种靶向方法旨在最大化杀伤癌细胞，同时最小化对患者的副作用。部分ADCs可能很快成为标准治疗手段。
对于少数携带遗传性胚系BRCA突变的ER阳性转移性乳腺癌患者，PARP抑制剂（如奥拉帕利或他拉唑帕利）是重要治疗选择。PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂的最佳使用顺序尚未明确，但鉴于CDK4/6抑制剂观察到的总生存获益，通常推荐优先使用。
结论与核心要点
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗彻底改变了激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的治疗格局。该方案是大多数患者的标准一线治疗，可显著延缓疾病进展，部分药物还能改善总生存期。
治疗决策需根据患者绝经状态、既往治疗和整体健康状况个体化制定。尽管正在广泛研究寻找预测应答的生物标志物，但目前尚无常规用于治疗选择的标志物。未来充满希望，数种新药类别（特别是抗体药物偶联物）在疾病对当前标准疗法耐药后显示出巨大潜力。
信息来源
原文标题：How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
作者：A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
出版物：ESMO Open，2023年第8卷第2期
本文基于同行评审研究，以患者友好型语言全面转化原始科学内容，保留所有关键数据、发现和临床背景，面向受过教育的患者群体。