本例为一名30个月大的男童，持续4周反复发热，伴有迁延性咳嗽。实验室检查显示白细胞计数显著升高（高达42,390/μL）及炎症标志物水平上升。影像学检查提示肺部阴影、淋巴结肿大和脾脏病变。经全面评估，患儿最终诊断为播散性堪萨斯分枝杆菌感染（M. kansasii），病因系一种遗传性免疫缺陷——孟德尔遗传性分枝杆菌易感性疾病（MSMD），其兄长亦患有此病。本案例揭示了家族史与持续性临床症状在罕见免疫性疾病诊断中的关键作用。
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男童反复发热揭示罕见遗传性免疫缺陷病
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背景：本病例的意义
本病例表明，儿童反复发热有时可能提示罕见遗传性疾病，而非普通感染。当发热持续数周且原因不明时，可能符合“不明原因发热”的诊断标准——即每日体温超过38.3°C持续8天以上，且未能明确病因。
对家长而言，理解持续性症状需通过全面检查至关重要。本例展示了家族史如何提供关键线索，以及基因检测如何揭示导致儿童易患特殊感染的遗传性免疫缺陷。
病例呈现：患儿的症状
一名30月龄男童因反复发热，于4周内第三次入住麻省总医院。症状始于4周前，表现为发热、干咳、鼻塞和固体食物摄入减少，次日出现无外伤性跛行。
首次急诊就诊时无发热，但患儿精神萎靡，左腿跛行。初步血液检查显示异常：
- 白细胞计数：28,440/微升（正常范围：4,500-11,000）
- 红细胞沉降率：63毫米/小时（正常范围：0-14）
- C反应蛋白：31.3毫克/升（正常范围：0.0-8.0）
患儿住院治疗，两天后热退且血培养阴性出院。但两天后再次发热，导致第二次住院，血液指标持续异常。
诊断过程：检查与发现
医生在三次住院期间进行了多项影像学检查：
第一次住院：胸部X线显示支气管周围袖套征和肺门周围斑片影（提示肺部异常）。髋关节超声和骨盆X线结果正常。
第二次住院：腹部超声发现脾脏多个低回声病灶，直径达6毫米。胸部CT显示纵隔淋巴结肿大。
第三次住院：患儿体温达40.2°C，心率180次/分，呼吸55次/分，室内空气下血氧饱和度88%。胸部CT显示双肺多灶性肺实变较前进展，以肺底为著。
三次住院期间实验室指标持续恶化：
- 白细胞计数从28,440升至42,390/微升
- 血红蛋白从9.7降至7.7克/分升（正常范围：10.5-13.5）
- C反应蛋白从31.3升至107.9毫克/升
- 红细胞沉降率从63升至78毫米/小时
- 乳酸脱氢酶升至3443单位/升（正常范围：110-295）
鉴别诊断的考量
医生考虑了多种可能导致持续性发热和症状的疾病：
全身型幼年特发性关节炎（JIA）：这种炎症性疾病好发于1-5岁儿童，可引起每日发热、关节炎、皮疹和炎症标志物升高，但肺部表现不典型。
川崎病：这种血管炎性疾病会导致发热和淋巴结肿大，但通常伴有特征性口、眼和皮肤改变，本例未见这些表现。
感染性疾病：鉴于病程迁延，医生考虑了非典型细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染。患儿常见冠状病毒和鼻病毒/肠道病毒检测阳性，但这些可能为巧合。
先天性免疫缺陷：家族史显示，患儿的哥哥曾在31月龄时被诊断为播散性鸟胞内分枝杆菌复合体感染，提示可能存在家族遗传性免疫缺陷。
最终诊断与遗传病因
淋巴结活检发现抗酸杆菌（分枝杆菌特征）。多部位培养最终检出堪萨斯分枝杆菌，确诊为播散性分枝杆菌感染。
基于家族史和特殊感染，进行了基因检测。患儿的哥哥此前被诊断为由IFNGR2基因纯合致病突变导致的孟德尔分枝杆菌易感性疾病（MSMD），该基因编码干扰素-γ受体2亚基。
这种遗传性疾病损害免疫系统对抗特定感染（尤其是分枝杆菌）的能力。MSMD患者可能因环境中通常不致病的弱毒力微生物发生严重感染。
该患儿被诊断患有与其哥哥相同的疾病——常染色体隐性完全性IFNGR2缺陷。这意味着他遗传了两个缺陷基因拷贝（父母各一），导致完全缺乏功能性干扰素-γ受体2蛋白。
临床意义
本病例为患者和家庭提供了几点重要启示：
首先，持续8天以上且原因不明的发热需进行全面医学评估。“不明原因发热”的模式可能提示严重潜在疾病。
其次，家族医学史至关重要。哥哥的特殊感染史为诊断此遗传病提供了关键线索。家庭应始终向医生完整告知医学史。
第三，罕见遗传性免疫缺陷可表现为反复或特殊感染。孟德尔分枝杆菌易感性疾病（MSMD）是一组损害干扰素-γ免疫的疾病，使患者易患分枝杆菌感染。
第四，诊断需依赖专项检测。本病例涉及多项影像学检查、活检、培养及基因检测才明确病因。
本病例的局限性
虽然本病例提供了宝贵见解，但需注意以下局限性：
此为单病例研究，发现可能不适用于所有类似症状患者。该基因突变罕见，多数反复发热的儿童并非此病。
诊断得益于已知家族史，而并非所有病例都能获取此信息。若无此线索，诊断可能进一步延迟。
本文未提供该患者治疗反应和预后的长期随访信息。
家庭建议
基于本病例，家庭应当：
- 详细记录症状：记录发热模式、伴随症状及药物反应
- 完整告知家族史：向医生说明近亲属中任何特殊感染或医疗状况
- 坚持完善检查：当症状持续无法解释时，必要时寻求专科医生会诊
- 考虑遗传咨询：有特殊感染史的家庭可能受益于遗传评估和咨询
- 询问免疫检测：对于反复、严重或特殊感染，咨询是否需进行免疫系统评估
来源信息
原文标题：2024年第39号病例：一名30月龄反复发热男童
作者：Alicia Casey医学博士、Vandana L. Madhavan医学博士及公共卫生硕士、Evan J. Zucker医学博士、Jocelyn R. Farmer医学博士及哲学博士
出版物：《新英格兰医学杂志》，2024年12月12日；391:2256-65
数字对象标识符：10.1056/NEJMcpc2402490
本篇患者友好型文章基于《新英格兰医学杂志》的同行评议研究。在使信息易于患者和家庭理解的同时，完整保留了原始病例研究的所有重要医学发现、数据点和临床细节。