这项里程碑式的遗传学研究对超过11.3万名女性进行了分析，旨在明确真正增加乳腺癌风险的基因。研究发现，九个基因（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D和TP53）的蛋白质截短变异与乳腺癌风险显著相关，其比值比（OR）介于1.80至10.57之间。研究不仅为不同乳腺癌亚型提供了精准的风险评估，还揭示多个关键基因的风险随年龄增长而下降。这些成果为临床基因检测组合的筛选提供了依据，并为遗传咨询提供了关键数据支撑。
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乳腺癌风险基因全面指南：来自113,000名女性的启示
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背景：本研究的意义
癌症易感基因检测已成为临床常规，尤其适用于有显著癌症家族史的患者。过去检测主要聚焦于少数已知高风险基因。随着DNA测序技术进步，检测更大基因组合变得更加经济可行。
问题在于，商业检测组合中许多基因与乳腺癌风险的关联证据薄弱。准确的风险评估常缺失，且缺乏这些风险如何因乳腺癌亚型而异的确切信息。这给医生和患者解读基因检测结果及制定预防与筛查策略带来挑战。
本研究通过迄今最全面的34个潜在乳腺癌易感基因分析解决这一问题。通过分析超过113,000名女性的基因数据，研究人员旨在确定哪些基因真正增加乳腺癌风险及其程度，为患者和医疗提供者提供亟需的明确指导。
研究方法：大规模研究如何开展
研究人员分析了乳腺癌协会联盟（BCAC）44项研究的数据。研究包含60,466名乳腺癌患者和53,461名健康对照者的基因信息，成为有史以来规模最大的乳腺癌基因研究之一。
研究团队检测了34个已知或疑似与乳腺癌风险相关的基因，包括商业基因检测组合中的常见基因。他们对所有样本进行了精密DNA测序，并实施严格质量控制以确保结果准确。
其中30项研究基于人群，未按家族史筛选参与者；14项研究特意纳入了更多有乳腺癌家族史的患者。这种方法既能检测关联性，又能获得适用于普通人群的准确风险评估。
统计分析聚焦两种主要遗传变异：蛋白质截短变异（通常完全破坏基因功能）和罕见错义变异（改变但不一定完全破坏基因功能）。研究人员计算了每个基因与整体乳腺癌风险及特定肿瘤亚型关联的比值比、置信区间和统计学显著性。
主要发现：含全部数据的详细结果
研究详细揭示了哪些基因实际增加乳腺癌风险及其程度。结果为考虑基因检测或解读现有结果的患者提供了关键信息。
明确的高风险基因
研究人员发现五个基因的蛋白质截短变异显著增加乳腺癌风险：
- BRCA1：风险增加10.57倍（95%置信区间：8.02-13.93，P = 1.1×10⁻⁶²）
- BRCA2：风险增加5.85倍（95%置信区间：4.85-7.06，P = 2.2×10⁻⁷⁵）
- PALB2：风险增加5.02倍（95%置信区间：3.73-6.76，P = 1.6×10⁻²⁶）
- CHEK2：风险增加2.54倍（95%置信区间：2.21-2.91，P = 3.1×10⁻³⁹）
- ATM：风险增加2.10倍（95%置信区间：1.71-2.57，P = 9.2×10⁻¹³）
其他风险基因
另外四个基因显示风险增加的显著证据，贝叶斯错误发现概率低于0.05：
- BARD1：风险增加2.09倍（95%置信区间：1.35-3.23，P = 0.00098）
- RAD51C：风险增加1.93倍（95%置信区间：1.20-3.11，P = 0.0070）
- RAD51D：风险增加1.80倍（95%置信区间：1.11-2.93，P = 0.018）
- TP53：风险增加3.06倍（95%置信区间：0.63-14.91，P = 0.17）
无显著风险关联的基因
其余25个基因中，19个的比值比95%置信区间上限低于2.0，意味着它们似乎不带来中度或高度风险。这些包括ABRAXAS1、AKT1、BRIP1、CDH1等基因，尽管缺乏与乳腺癌风险关联的有力证据，它们有时仍出现在商业检测组合中。
亚型特异性风险
研究揭示了不同乳腺癌亚型风险模式的重要差异：
对于ATM和CHEK2，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的风险显著高于ER阴性。ATM变异显示ER阳性癌症风险增加2.33倍，ER阴性为1.01倍。CHEK2变异显示ER阳性癌症风险增加2.67倍，ER阴性为1.64倍。
相反，BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D变异导致ER阴性乳腺癌风险更高。其中三个基因（BARD1、BRCA1和BRCA2）与三阴性乳腺癌（最具侵袭性的亚型）显示出特别强的关联。
年龄相关风险变化
研究发现六个基因的风险随年龄增长显著下降：BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、PTEN和TP53。这一重要发现表明，这些基因带来的风险在年轻时最高，并随女性年龄增长而降低。
绝对风险计算
通过结合研究的比值比和人群发病率数据，研究人员计算了绝对终身风险：
- BRCA1、BRCA2和PALB2携带者超过30%的终身风险（高风险阈值）
- ATM、BARD1、CHEK2、RAD51C和RAD51D携带者具有17-30%的终身风险（中度风险范围）
错义变异风险
研究还检查了罕见错义变异，发现六个基因的风险增加证据：CHEK2（1.42倍）、ATM（1.06倍）、TP53（1.10倍）、BRCA1（1.11倍）、CDH1（1.10倍）和RECQL（1.12倍）。重要的是，当特别关注临床指南分类为致病性的错义变异时，发现BRCA1、BRCA2和TP53的风险与蛋白质截短变异相似。
临床意义：对患者意味着什么
这项研究为乳腺癌风险评估临床基因检测组合应包含哪些基因提供了关键指导。研究结果有助于区分具有强风险关联证据的基因和缺乏令人信服证据的基因。
对于具有九个强证据基因（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D和TP53）变异的患者，这些结果提供了更精确的风险评估，可指导筛查建议和预防决策。亚型特异性风险信息尤其有价值，帮助患者了解可能罹患的乳腺癌类型。
多个基因风险随年龄下降对筛查计划有重要影响。携带这些基因变异的女性可能受益于年轻时更密集的筛查，并可能随年龄增长调整筛查强度。
对于已进行基因检测并收到本研究未发现显著乳腺癌风险关联基因结果的患者，这些发现可能提供安心，避免不必要的焦虑或侵入性预防措施。
局限性：研究未能证实的内容
尽管这是一项异常庞大且全面的研究，但它确实存在一些局限性。研究主要关注蛋白质截短变异和罕见错义变异，未全面评估所有可能影响乳腺癌风险的遗传变异类型。
研究人群主要为欧洲和亚洲裔，因此结果可能不适用于其他族裔背景的女性。需要额外研究来了解这些遗传风险如何在不同种族和族裔群体中变化。
尽管研究纳入超过113,000名女性，但对于一些较罕见的基因和变异，携带者数量仍然较少，导致风险评估的置信区间较宽。这对于TP53基因尤其如此，其置信区间相当宽（0.63-14.91）。
研究还无法考虑所有可能的基因-基因相互作用，或这些遗传风险如何与环境因素、生活方式选择或分析中未包括的其他遗传变异相互作用。
建议：给患者的可操作指导
基于这些发现，以下是患者应了解的关于基因检测和乳腺癌风险的信息：
- 如果考虑基因检测，确保检测组合包含九个强证据基因（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D和TP53），并对其他缺乏强风险关联证据的基因结果持谨慎态度，不过分看重。
- 如果您有高风险基因变异（BRCA1、BRCA2或PALB2），与医生讨论从更早年龄开始加强筛查，并考虑咨询遗传顾问讨论预防选项。
- 如果您有中度风险基因变异（ATM、BARD1、CHEK2、RAD51C或RAD51D），与医疗提供者讨论适当的筛查策略，可能包括更早或更频繁的乳腺X线摄影或乳腺MRI。
- 了解您的亚型特异性风险 – 不同基因的变异易导致不同类型的乳腺癌，这可能影响筛查方法和癌症发生后的治疗考虑。
- 记住多个基因的风险随年龄下降，这可能影响关于筛查方案持续时间和强度的决策。
- 如果您有缺乏强乳腺癌风险关联证据的基因变异，谨慎基于这些结果做出重大医疗决策，并与遗传学专业人士讨论。
来源信息
原文标题：乳腺癌风险基因——基于超过113,000名女性的关联分析
作者：乳腺癌协会联盟
出版物：《新英格兰医学杂志》，2021年1月20日
DOI：10.1056/NEJMoa1913948
这篇面向患者的文章基于最初发表于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究。信息经过全面翻译，既保留了所有科学细节、数值数据和研究结果，又使复杂的遗传学概念易于理解。