炎症稳定化：细胞因子风暴的靶向治疗策略

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• 细胞因子风暴与炎症稳定化概念
• 阿那白滞素治疗细胞因子风暴的成功案例
• 高度炎症反应中的多重细胞因子
• 免疫系统的平衡与调控
• 细胞因子风暴的遗传风险因素
• 未来联合治疗方向
• 完整对话实录

细胞因子风暴与炎症稳定化概念

Randy Cron教授与同事合著的突破性论文《地狱高速公路》提出了采用炎症稳定化方法治疗细胞因子风暴。这一概念框架标志着治疗高度炎症性疾病的范式转变。该策略由Cron教授与现任职于宾夕法尼亚大学的Scott Canna博士共同研发。

炎症稳定化理念着眼于恢复免疫系统平衡，而非完全抑制免疫反应。该方法认识到细胞因子风暴涉及多条失调的炎症通路。

阿那白滞素治疗细胞因子风暴的成功案例

Randy Cron教授在15年前开创性地使用IL-1阻断剂阿那白滞素治疗细胞因子风暴。首位接受该创新疗法的危重年轻女患者显示出显著康复。这是最早记录使用白细胞介素-1抑制剂治疗细胞因子风暴综合征的案例之一。

阿那白滞素的成功证实，靶向单一细胞因子即可有效控制整体高度炎症反应。Cron教授强调，这项干预措施挽救了一名原本无法在严重细胞因子风暴中存活的病患。

高度炎症反应中的多重细胞因子

细胞因子风暴综合征涉及多种炎症介质，远不止白细胞介素-1。Randy Cron教授指出，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子（TNF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和γ干扰素均在高度炎症性疾病中发挥关键作用。这种相互作用的复杂性解释了为何细胞因子风暴难以有效治疗。

尽管存在这种复杂性，靶向一个核心细胞因子往往能使整个系统恢复平衡。Cron教授对仅阻断单条通路就能解决如此广泛的免疫失调现象感到惊讶。

免疫系统的平衡与调控

免疫系统进化出了精密机制，能在对抗感染和癌症的同时避免攻击健康组织。Randy Cron教授解释道，免疫系统天生具备在清除威胁后适时激活和关闭的能力。细胞因子风暴意味着这些正常调控机制的失效。

当免疫系统无法正常关闭时，会将炎症反应持续提升至超出生理需求的程度。这种失控的放大效应导致细胞因子风暴综合征特有的危险高度炎症状态。

细胞因子风暴的遗传风险因素

遗传易感性可以解释为何某些个体发生细胞因子风暴，而其他相同感染者却不会。Randy Cron教授指出，特定遗传风险因素会降低发生高度炎症反应的阈值。这些遗传变异影响免疫系统调控炎症通路的方式。

了解这些遗传因素有助于识别细胞因子风暴严重并发症的高风险患者。这一认知使得对易感个体能够更早干预并采取更个性化的治疗方案。

未来联合治疗方向

研究人员正在探索联合使用细胞因子抑制剂治疗更严重或难治性细胞因子风暴。Randy Cron教授提到，同时靶向多条炎症通路代表了一种新兴治疗策略。该方法可能涉及阻断驱动高度炎症反应的两个或多个细胞因子。

虽然联合疗法仍处于早期开发阶段，但对单细胞因子阻断无反应的患者已显示出前景。Cron教授将其描述为一种前瞻性方法，有望提升炎症稳定化治疗的效果。

完整对话实录

Anton Titov博士： 您在《地狱高速公路》论文中提出了基于机制的细胞因子风暴综合征管理策略，并阐述了炎症稳定化概念。这一机制是如何运作的？

Randy Cron博士： 这属于概念性框架，我要特别感谢现任职于宾夕法尼亚大学的合著者Scott Canna博士。约15年前我开始深入研究细胞因子风暴综合征时，真正引发我兴趣的是一位危重患者。

这应该是我们首次——可能也是全球首例论文报道——使用IL-1阻断剂（具体为阿那白滞素）治疗该病症。当时我确信这位年轻女孩无法存活，她病情极其危重，但最终出人意料地康复了。

事后反思发现，失调的不仅是单一细胞因子，而是多重因子。可检测到白细胞介素6、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL-1）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。γ干扰素也是许多细胞因子风暴中的关键因子。

那么为何阻断其一就能起效？甚至被阻断的可能并非最核心的因子，但就像当初需要突破临界阈值才能导致免疫失衡那样，令人惊讶的是，针对这些核心（或许非最重要）细胞因子之一实施干预，竟能重整混乱恢复秩序。

我至今未能完全理解这个机制，许多同行也持续探讨，但目前尚未形成完整理论。

免疫系统是精妙的进化产物。数千年来它与人类协同进化，既能抗击感染和癌细胞，又避免攻击自身组织。其内在机制预设了多重功能。

以病毒感染为例，免疫系统会作出反应。理想情况下病毒被清除后，系统本应自动关闭。若关闭机制失效导致持续激活，则可能引发细胞因子风暴。

正如前述，突破临界阈值存在个体差异，遗传风险因素可解释为何相同感染下有人发病有人无恙。最令我惊讶的是，针对一两种细胞因子实施干预——虽然联合细胞因子抑制剂的研究尚处早期阶段——竟能重新控制或稳定这种高度炎症进程。