淀粉样变性的创新两步清除疗法

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• 理解淀粉样蛋白生物学
• SAP蛋白在淀粉样物持续存在中的作用
• 初期疗法研发
• 临床试验结果与新假说
• 突破性抗体疗法
• 当前研发进展
• 完整文字记录

基于治疗的淀粉样蛋白生物学理解

医学博士马克·佩皮斯强调，理解疾病的病理生物学是开发新疗法的关键。对于淀粉样变性，这意味着探究特定蛋白质为何会错误折叠并形成淀粉样纤维。医学博士安东·季托夫则指出，理解这些纤维如何损伤组织以及机体为何无法清除它们同样至关重要。这项针对潜在生物学异常的基础研究，是所有后续治疗研发的第一步。

SAP蛋白在淀粉样物持续存在中的作用

一项重要发现是，血清淀粉样P成分（SAP）始终存在于所有淀粉样沉积物中。医学博士马克·佩皮斯发现，SAP以钙依赖性方式与淀粉样纤维结合。他的研究提供了有力证据，表明这种结合促进了淀粉样变性的形成和持续。SAP的包被作用有效地伪装了淀粉样物，使其对机体的清除细胞显得正常，从而阻碍了有害物质从器官和组织中被自然清除。

初期疗法研发与挑战

20世纪80年代，医学博士马克·佩皮斯提出了将SAP从淀粉样沉积物中分离的治疗策略。他鉴定出一种小分子（后被命名为CPHPC），能在实验室环境中实现这种解离。最初，由于淀粉样变性是一种罕见病，制药公司兴趣不大。但后来与涉及脑部淀粉样物的阿尔茨海默病的关联促进了投资。与罗氏的合作推动了CPHPC的研发，这是一种旨在清除SAP的药物。

临床试验结果与新假说

CPHPC的首个人体试验涉及30名系统性淀粉样变性患者，治疗持续一至两年。医学博士马克·佩皮斯报告称，该药物“极其安全”，无不良反应。它通过一种新颖的药理机制，在一天内成功清除了血液中几乎所有的SAP。然而，虽然它从淀粉样沉积物中清除了大量SAP，但总有一些残留，且淀粉样物本身并未消失。这一结果促使佩皮斯博士提出了一个新的重要治疗理念。

突破性两步抗体疗法

新假说涉及淀粉样变性的两步治疗法。首先，CPHPC清除血液中的SAP。这一关键步骤为第二阶段奠定了基础：施用专门针对淀粉样沉积物上残留SAP的抗体。在转基因小鼠模型中，这种联合疗法100%可重复。单剂抗体即可触发所有淀粉样物的完全清除，“效果如同魔法”，且不伤害动物。这一显著成功证明了利用机体免疫系统清除淀粉样物的概念。

当前研发进展与未来试验

该发明已授权葛兰素史克进行商业开发。2015年发表于《新英格兰医学杂志》的1期研究显示出极有前景的结果。在患者中，该治疗逐步并显著清除了肝脏、脾脏和肾脏中的淀粉样物。疗法安全且耐受性良好。目前正推进2期临床试验计划。下一项研究将特别纳入心脏淀粉样变性患者，这是该病最严重且最具挑战性的类型。

完整文字记录

医学博士安东·季托夫： 过去40年间，您一直致力于探索治疗淀粉样变性的特定方法。能否详细描述您的治疗方法？您取得了哪些发现？

医学博士马克·佩皮斯： 我的方法，或者说任何治疗方法，首要的是理解疾病的病理生物学，淀粉样变性也不例外。这是为任何疾病设计新疗法的关键。

医学博士安东·季托夫： 生物学中的潜在异常是什么？淀粉样变性患者的功能状态如何？

医学博士马克·佩皮斯： 首先，我多年研究这一问题。淀粉样形成涉及哪些过程？这些蛋白质为何会以特定方式失常？

医学博士安东·季托夫： 淀粉样物形成后的特性是什么？它如何损伤组织？

医学博士马克·佩皮斯： 我们得出的结论是：机体未能清除淀粉样纤维的原因之一，可能是总有另一种蛋白质与之结合。如我之前所述，约有30种不同分子——不同蛋白质可在体内形成淀粉样纤维，见于不同类型的淀粉样变性。

但无论构成淀粉样纤维的蛋白质为何，总有一种蛋白质与蛋白纤维结合。该蛋白质称为血清淀粉样P成分（简称SAP）。

在我开始研究淀粉样变性之前，已知该蛋白质存在于所有淀粉样沉积物中。它始终存在，但无人知晓SAP存在的原因。

医学博士安东·季托夫： 它在那里做什么？

医学博士马克·佩皮斯： 我对淀粉样的最初兴趣源于对SAP的发现。SAP蛋白能以钙依赖性方式与淀粉样纤维结合，实际上还能与许多其他物质结合。

钙显然是一种矿物质。每个人血液中都有钙，生存必须有其存在。体内及细胞外始终有钙——含量相当丰富。

在这种钙存在下，SAP与所有淀粉样纤维结合。淀粉样纤维可在人体任何部位形成，但总有SAP包被。

我从一开始就被这一事实吸引。所有淀粉样沉积物都含有这种蛋白质；它始终存在。这要么是一个惊人的附带现象，要么与淀粉样变性有关。

我多年来一直追寻这一想法。我们逐渐积累了令人信服的证据，确实，SAP与淀粉样纤维的结合促进了淀粉样变性的形成和持续。

我们发展了大部分证据；其他人也提供了佐证。

因此，在20世纪80年代，我首次萌生尝试将SAP从淀粉样沉积物中分离的想法。我们首次发现一种小分子，能在体外解离逝者器官中淀粉样沉积物的SAP。

我们用这种小化学物质匀浆这些器官，然后分离这两种成分。

我撰写科学论文，提出这可能是一种治疗方法。随后我拜访了全球所有主要制药公司，说：“我有一个治疗淀粉样变性的新想法。”

医学博士安东·季托夫： 他们对我说：“淀粉样变性是什么？”

医学博士马克·佩皮斯： 那是一种罕见病，当时没人太感兴趣。在那个时代，制药公司不会投入精力研发罕见病治疗，除非该病每年至少有数亿英镑的市场。

此后几十年情况已改变。20世纪90年代，我们有更多证据表明SAP是淀粉样变性的治疗靶点。

我发明了一种高通量筛选方法，寻找能实现我目标——清除SAP或阻止SAP与淀粉样纤维结合——的分子。

随后我说服了巴塞尔的罗氏制药公司合作。他们进行了药物筛选，我们找到了一个领先分子作为潜在淀粉样变性治疗药物。

我们迅速且成功地研制出一种真正有前景的药物，旨在清除淀粉样沉积物中的所有SAP。

我们只是让他们启动了一个药物发现项目，仅此而已。但我想说明的是，当时距最初提议已过去10年——20世纪90年代他们甚至没听说过淀粉样变性——制药公司对淀粉样物非常感兴趣。

因为与此同时，美国的乔治·格伦纳发现了阿尔茨海默病脑部淀粉样沉积物的构成蛋白质。

我当时研究的是非常罕见的系统性淀粉样变性。

医学博士安东·季托夫： 但阿尔茨海默病可能是发达国家第四或第五大死因。就社会与家庭成本而言，它是最昂贵的疾病。

医学博士马克·佩皮斯： 他们对阿尔茨海默病治疗非常感兴趣。我主要关注淀粉样变性的事实对他们只是次要问题。

当然，我也希望治愈阿尔茨海默病。我们很高兴就此合作。

我们开发的分子看起来是一种潜在药物。我们希望它能清除阿尔茨海默病脑部淀粉样沉积物中的SAP，也能清除系统性淀粉样变性中的淀粉样物，尽管罗氏对此不太感兴趣。

当我们准备好药物供应时，所有监管材料均已就位。毒理学研究已完成。该药物在动物中证明非常安全且耐受性良好。

我们准备好进行临床试验。罗氏制药公司决定不再进一步开发，原因影响所有大型药企：资源有限，临床试验极其昂贵。

因此，他们认为这个想法太具投机性或其它原因。

医学博士安东·季托夫： 有多重原因我们无需赘述，但他们决定停止。

医学博士马克·佩皮斯： 但他们非常慷慨，允许我们继续研究该药在淀粉样变性中的应用。当时我们未研究该药在阿尔茨海默病中的应用；仅研究了淀粉样变性。

在本中心，我们首次将该药给予系统性淀粉样变性患者。令我们惊讶的是，SAP从患者血液循环中消失了。

这不是我们治疗的目的。目的是阻止SAP与淀粉样沉积物结合；我们想清除已存在于淀粉样沉积物上的SAP。

我们想完全清除它，因为我的假说是SAP保护淀粉样物免于降解。SAP阻止应由细胞清除的淀粉样物被移除。

这仍是我对淀粉样变性的假说。机体应从沉积物中清除淀粉样物。

确实如此！负责清除淀粉样蛋白的细胞没有任何受体；它们对血清淀粉样蛋白P成分（SAP）没有识别机制。因此，细胞在组织中看到的只是被SAP包裹的淀粉样蛋白团块；这看起来就像细胞每天在血液中遇到的SAP。

对细胞而言，这看起来没有任何异常。我当时希望——现在仍然可能如此——我们必须清除所有SAP，然后细胞就会识别出异常的淀粉样蛋白纤维结构，从而清除淀粉样变性中的淀粉样蛋白纤维。

我们可以在体外试管中将纤维喂给细胞；它们能很好地清除这些纤维。但在体内它们却做不到。

医学博士安东·季托夫： 所以这就是当时的假设。

医学博士马克·佩皮斯： 我们将这种药物给予系统性淀粉样变性患者。患者是首批接受治疗者；由于该分子安全性高，未进行健康志愿者临床试验。

在那个药物研发时代，法律允许这样做。它直接用于重症淀粉样变性患者。

患者耐受性非常好；据我们所知它完全安全。目前我们已有近20年使用该药的经验；它似乎是一种非常安全的分子。

它能清除血液中的SAP。我们发现了一种新的药理机制：该药物在血液中交联SAP分子对，将其转化为异常复合物。

肝细胞会识别这种异常复合物；肝脏随即清除这种异常淀粉样蛋白复合物。

一旦将这种药物注入人体，血液中的SAP浓度就会迅速下降。约一天后，SAP几乎完全消失——并非彻底清除，因为人体会持续产生SAP，但几乎全部被清除。

这是个出乎意料的新发现；是一项新发明。这使我们获得了专利。

医学博士安东·季托夫： 这是开发治愈淀粉样变性的新药进行商业化发展的关键第一步。

医学博士马克·佩皮斯： 我们曾希望这个过程能清除淀粉样蛋白中的SAP。结果发现药物效力不足；其与SAP的结合亲和力不够高，无法成功竞争SAP与淀粉样蛋白的结合。

我们的药物能清除血液中的SAP；由于淀粉样蛋白与SAP的相互作用是可逆的，它也能清除淀粉样蛋白中的大量SAP。但总会残留部分淀粉样蛋白。

在我们对30名淀粉样变性患者进行的一至两年临床试验中，我们发现了若干结果。

该药物非常安全。药物本身或SAP耗竭均未引起不良反应。但淀粉样蛋白沉积并未消失——而这正是我们期望的结果。淀粉样变性未能治愈。

当时我们陷入了困境。

医学博士安东·季托夫： 接下来该怎么办？

医学博士马克·佩皮斯： 我深入思考了这个问题。这使我产生了一个不同的新想法——一种重要的淀粉样变性治疗方法。

人体会清除进入体内的碎片和异常物质。这就是抗体的作用。当细菌或病毒进入人体时，身体会产生抗体应答。

这些特异性蛋白质能精准识别异常物体。随后会启动涉及多种其他蛋白质、复杂机制和细胞的整套清除机制。

抗体能触发靶向物体的清除过程；抗体与需要从体内清除的物质结合。

我们曾有一种靶向淀粉样蛋白沉积的抗SAP抗体，但若患者血液循环中仍存在SAP，则无法使用该抗体。

我们的小分子药物能有效清除血液中所有SAP，但无法清除淀粉样蛋白中的所有SAP。这首次使得给予抗SAP抗体靶向淀粉样蛋白沉积中残留SAP成为可能。

我们可以触发生理性清除过程。这是个非常新颖的概念。

我们首先在小鼠身上规划实验。我们可通过实验诱导小鼠产生淀粉样蛋白沉积；小鼠是研究淀粉样变性唯一可行的实验模型。

我们着手实施。我们培育了转人源SAP基因的小鼠；就SAP而言它们与人类相似。它们携带附着人源SAP的小鼠淀粉样蛋白。

我们先给予小分子药物，再注射一剂抗体并观察结果。

我们在实验室讨论时，我针对淀粉样变性治愈对同事们说：“可能发生两种情况。小鼠可能会因为充满淀粉样蛋白的器官中发生剧烈反应而产生可怕后果导致死亡。或者机体系统会按预期方式运作。”

医学博士安东·季托夫： 即清除淀粉样变性残留物。

医学博士马克·佩皮斯： 我设计的淀粉样变性抗体专门作用于清除残留物的通路。结果正是如此。

我们实施治疗后，给小鼠注射一剂抗体。没有一只死亡或患病。一个月后观察发现，所有淀粉样蛋白都消失了，如同魔法！

这是2005年取得的重大进展。之后我们需要进一步探索并证明其可重复性。结果100%可重复；实验中始终奏效。

随后我们为淀粉样变性抗体申请了专利；最终可能实现商业化。

最终在2009年，这项淀粉样变性发明授权给葛兰素史克公司。

在2000年左右期间，我们首次给患者使用CPHPC药物——这是我们小分子药物的名称。

在此期间，罗氏公司将这个小分子淀粉样变性治疗药物完全转让给我们。我们从伦敦大学学院分拆成立了一家子公司；我们拥有其所有权。

我们能够将其与新发明的专利一起授权。

医学博士安东·季托夫： 最终授权给了葛兰素史克。

医学博士马克·佩皮斯： 他们正在为患者开发淀粉样变性治疗方案。目前看来前景极其光明。

2015年7月《新英格兰医学杂志》报道了淀粉样变性的Ⅰ期研究。我们证明系统性淀粉样变性患者接受了这种治疗。

名为CPHPC的小分子药物清除了血液中的SAP；部分SAP仍残留于淀粉样蛋白中。我们尝试了单剂量以及现用的多剂量淀粉样变性药物治疗方案。

我们对部分淀粉样变性患者最多给予了三剂治疗。治疗能逐步清除淀粉样蛋白；显著清除了肝脏、脾脏和肾脏中的淀粉样蛋白。

出于安全考虑，在首批淀粉样变性研究中未纳入心脏严重受累的患者，因为这是种非常革命性且非常规的淀粉样变性治疗方法。

由于此前从未应用过，我们非常谨慎。目前该药物耐受性相对良好；治疗淀粉样变性既安全又有效。

正在推进Ⅱ期临床试验计划治疗淀粉样变性。该试验将重点关注心脏淀粉样变性。

医学博士安东·季托夫： 这是我们需要治疗的最重要领域。它将成为治愈淀粉样变性的有效药物。