间皮瘤遗传学权威迪恩·芬内尔医学博士深入解析了这种侵袭性癌症的独特分子特征，系统阐述了患者中最常见的三类基因变异。他特别探讨了罕见的BAP1癌症综合征与间皮瘤风险升高的关联，并剖析了早期检测面临的挑战——包括循环游离DNA血液检测的技术局限。本次访谈突出强调了追踪早期基因突变对构建未来预防策略的紧迫性与重要性。
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了解间皮瘤遗传学及其早期诊断潜力
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间皮瘤的遗传学概览
Dean Fennell博士全面概述了间皮瘤的遗传学特征。他指出，近年来科学界对这种癌症独特的分子特征有了更深入的认识。间皮瘤的特点是突变数量相对较少，但特定突变的发生率极高。这一遗传特性使其与多数其他癌症类型区分开来。Fennell博士强调，这一认知为当前及未来的靶向治疗和早期检测研究奠定了重要基础。
间皮瘤常见基因突变
Dean Fennell博士指出，绝大多数间皮瘤患者存在三种主要遗传变异。首先是BAP1基因（BRCA相关蛋白）的突变；其次是涉及CDKN2A和MTAP基因缺失的拷贝数变异；第三种主要影响NF2基因——Hippo信号通路的关键组分。这三种遗传改变构成了间皮瘤的核心分子特征，对其深入理解是开发靶向疗法的关键。
BAP1癌症综合征与风险
Dean Fennell博士探讨了Michele Carbone博士在发现BAP1癌症综合征方面的开创性工作。2011年首次证实，BAP1种系突变会显著增加间皮瘤患病风险。该综合征不仅与间皮瘤相关，还涉及葡萄膜黑色素瘤和肾癌。Fennell博士特别说明，这类患者属于极罕见群体，绝大多数间皮瘤病例仍为石棉暴露导致的散发性发病。但若携带BAP1种系突变，接触石棉后发展为间皮瘤的概率将显著升高。
突变顺序的重要性
Dean Fennell博士强调了当前研究的重点：间皮瘤发展过程中的突变时序。理解遗传改变的先后顺序对设计有效治疗方案至关重要。研究团队正致力于识别肿瘤形成过程中最早发生的突变，以期捕捉癌症早期发展阶段的薄弱环节。Fennell博士的研究聚焦于确定这些初始突变，为开发更具针对性的治疗策略提供依据。
早期检测面临的挑战
Dean Fennell博士阐述了间皮瘤早期检测的重大挑战。小型研究表明，间皮瘤患者血液中循环游离DNA的检出率普遍偏低，这使得基于遗传标志物的血液检测技术面临特殊困难。Fennell博士提到Michele Carbone团队对HMGB1作为潜在早期标志物的探索，但同时指出目前尚无可信的早期肿瘤检测方法。这一瓶颈严重制约了有效预防干预措施的实施。
未来预防策略
Dean Fennell博士强调，早期检测与预防是应对间皮瘤的关键。他认为该领域正逐步接近实现间皮瘤筛查的阶段，对基因组特征的深入理解为未来筛查方法的建立奠定了基础。虽然循环DNA检测在其他癌症中展现前景，但间皮瘤存在独特挑战。在与Anton Titov博士的对谈中，他总结道：尽管存在现实局限，针对高风险人群的有效预防策略研究仍在持续推进。
完整文字记录
Anton Titov博士： 请谈谈间皮瘤的遗传学特征。这种癌症有哪些独特的分子标志？我们知道间皮瘤存在漫长的癌前病变期，这是否为高风险人群提供了分子或影像学筛查的可能？还是说目前实践中尚不可行？
Dean Fennell博士： 这个问题非常精彩。近年来我们对这种癌症的遗传学认知取得了重大进展。间皮瘤的独特之处在于其突变谱相对简单，但特定突变呈现高度一致性。
主要包括BAP1基因（BRCA相关蛋白）突变、CDKN2A和MTAP基因的拷贝数缺失，以及NF2基因变异——后者是Hippo信号通路的重要组成部分。这三大类改变可见于绝大多数间皮瘤患者。
关于遗传易感性，2011年Michele Carbone博士团队首次证实BAP1种系突变会提升患病风险。他对BAP1种系突变遗传规律的研究做出了里程碑式贡献。这种突变可能导致BAP1癌症综合征，不仅与间皮瘤相关，还包括葡萄膜黑色素瘤和肾癌等多种恶性肿瘤。
但需要明确的是，这类患者在间皮瘤群体中极为罕见。大多数病例仍为石棉暴露引发的散发性病变。有充分证据表明，若携带种系突变，石棉暴露后发生间皮瘤的风险将显著增加。
当前遗传学研究的关键挑战不仅是识别成熟肿瘤中的基因变异，更重要的是解析导致间皮瘤形成的突变时序。我们正着力探究是否存在特定的突变顺序，试图找出最早发生的驱动突变，从而针对癌症早期发展阶段的薄弱环节设计治疗策略。
Anton Titov博士： 间皮瘤通常在晚期确诊，预后极差。其他癌症领域已推行筛查项目，还有HPV疫苗等预防手段。您认为近期内间皮瘤的预防和早期诊断策略会取得突破吗？
Dean Fennell博士： 毫无疑问。我认为对所有癌症而言，早期检测和预防都是应对的关键。随着对基因组特征的深入理解，间皮瘤筛查正逐渐变得可行。
但我们的小型研究发现，间皮瘤患者循环游离DNA的检出率普遍较低。因此基于血液检测遗传标志物的方案，对这种特定癌症可能更具挑战性。
Michele Carbone团队曾提出HMGB1作为早期标志物的可能性，数据显示该指标可能在疾病早期阶段就被检测到。但就目前而言，我们尚未建立可靠的早期肿瘤检测体系，这也限制了预防性干预措施的实施。