这篇综述性研究揭示了衰老干细胞如何演变为癌前细胞，并最终可能引发癌症（特别是白血病等血液系统恶性肿瘤）。研究发现，造血干细胞中的特定基因突变会催生一类能够逃避免疫监视、抵抗程序性死亡的“癌前干细胞”，而炎症微环境会加速这一高危转化进程。该研究精准识别了驱动癌变的关键基因突变与炎症通路，为在癌症全面爆发前实施早期干预提供了潜在治疗策略。
More from Diagnostic Detectives Network
衰老干细胞如何导致癌症发生
目录
- 引言：干细胞与癌症的关联
- 干细胞及其在人体中的作用
- 癌前干细胞的发育与演化
- 血液癌症与白血病的机制
- 癌症发展中的基因变化
- 炎症与衰老对癌症风险的影响
- 对癌症预防与治疗的启示
- 尚未解决的关键问题
- 对患者及未来研究的建议
- 信息来源
引言：干细胞与癌症的关联
干细胞是人体生物学中最具魅力且复杂的领域之一。它们可能长期处于休眠状态，从未发挥潜能，也可能分化成其他细胞类型，彻底失去干细胞特性。
干细胞最独特的特性是能在未分化状态下分裂，这一过程称为自我更新。这使得它们能够持续生成组织中的所有细胞，同时维持干细胞池的稳定。然而，当自我更新过程因衰老或环境压力失控时，便可能引发癌症。
虽然所有细胞都可能发生突变，但只有具备自我更新能力的细胞才能成为癌症的根源。研究表明，癌前干细胞源自发生突变的组织干细胞，这些细胞破坏了正常的组织平衡，在白血病前期骨髓疾病相关的造血干细胞中尤为明显。
干细胞及其在人体中的作用
干细胞是构成人体所有组织的基础细胞。其中，造血干细胞（HSCs）是唯一能在移植受体体内终身重建血液系统的细胞。这些非凡的细胞仅占骨髓细胞的约十万分之一，并在骨髓与血液之间缓慢循环。
研究已确认，出生后至少存在两种主要的HSC群体：幼年时期主导的平衡型与淋巴偏倚型HSC，以及老年期更常见的髓系偏倚型HSC。衰老过程通过克隆性造血加速HSC老化，导致体细胞DNA突变更早出现。
在细胞分裂间隙，HSC可能积累引起DNA链断裂的突变。当这些细胞进入细胞周期时，大多数DNA修复系统会被激活，复制期通常在细胞周期启动约30小时后开始。老年小鼠HSC中高表达的基因类型，与人类白血病相关基因高度重合。
癌前干细胞的发育与演化
癌前干细胞通过细胞自身内在因素与外界环境因素的复杂相互作用形成。这些细胞产生大量扩增的祖细胞，可能发生恶性转化和免疫逃逸，从而促进恶性干细胞的增殖。
在骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征等血液疾病中，白血病前期干细胞获得以下危险能力：
- 抵抗凋亡（程序性细胞死亡）
- 寿命延长
- 逃避免疫应答（包括先天性与适应性免疫）
这些变化最终导致自我更新的白血病干细胞生成，部分细胞通过进入保护性微环境中的休眠状态，促进继发性急性髓系白血病（AML）的治疗抵抗。由于癌症干细胞驱动治疗抵抗，阻断其从癌前干细胞生成的过程可能成为实现持久缓解的有效策略。
血液癌症与白血病的机制
研究深入揭示了特定血液癌症的发展机制。在慢性髓系白血病（CML）中，白血病前期细胞产生于HSC阶段，伴随干细胞环境中炎症细胞因子的上调。新出现的髓系原始细胞危象细胞是粒细胞-单核细胞祖细胞阶段克隆的子代细胞。
这些细胞通常具有核转位的β-连环蛋白（自我更新激动剂），并发生GSK3β（糖原合成酶激酶3β）第8外显子激酶结构域的错位剪接。这种错误剪接使未磷酸化的β-连环蛋白进入细胞核，成为诱导自我更新的转录因子。
人类白血病前期髓系祖细胞向自我更新白血病干细胞的恶性重编程，受到促生存剪接失调和炎症细胞因子驱动的RNA编辑酶ADAR1p150激活的加速。具体而言，ADAR1p150过表达会减少自我更新调控微RNA的生物合成和肿瘤抑制功能，同时改变细胞周期进程。
在骨髓增生异常综合征中，大多数HSC属于单克隆来源，部分携带致病的染色体异常。在祖细胞阶段，这些细胞表达“吞噬我”信号，导致血细胞前体被吞噬清除，引发骨髓衰竭性疾病。
癌症发展中的基因变化
研究表明，癌症发展中的突变顺序并非完全随机，尽管突变过程本身具有随机性。在超过30例AML病例研究中，控制染色质开闭的表观遗传调控因子启动了成功的HSC克隆。
推动白血病前期克隆转化为白血病干细胞的最终事件涉及经典癌基因，包括：
- NRAS突变
- KRAS突变
- FLT3-ITD突变
这些癌基因几乎总是最后获得的突变，与白血病前期HSC克隆向下游多能祖细胞或粒细胞-巨噬细胞祖细胞白血病干细胞的转化相关。这些克隆还上调抗吞噬CD47并抵消促吞噬钙网蛋白信号，这似乎是永久性的表观遗传改变。
CD47上调发生于癌前病变晚期，使克隆免于程序性清除。这种“勿吞我”信号的上调使得单个组织干细胞能够经历遗传和表观遗传变化并进行克隆扩增，促进血液癌症的发生。
炎症与衰老对癌症风险的影响
除辐射和毒性暴露诱导的DNA损伤外，“炎症衰老”也可能导致克隆性造血和癌前干细胞生成。慢性炎症长期被认为会加速组织老化，尤其在造血系统中。
炎症衰老是由长期炎症细胞因子信号传导诱导的过程，促进干细胞加速老化和癌前干细胞生成。HSC和其他组织特异性干细胞中炎症衰老的环境与微环境驱动因素，已成为癌前干细胞生成的主要因素。
衰老伴随多种影响癌症监视的免疫变化：
- 中性粒细胞呼吸爆发减弱
- 巨噬细胞Toll样受体产量下降
- 趋化因子和细胞因子产量减少
- T细胞增殖潜力降低
- 自然杀伤细胞活性下降
然而，免疫系统的其他方面随衰老而增强，表现为老年人血细胞产生的促炎细胞因子较年轻人增多。慢性免疫激活与由TNF-α、干扰素及白细胞介素1和6驱动的系统性信号传导相关。
对癌症预防与治疗的启示
本研究对癌症预防和治疗策略具有重大意义。由于癌症干细胞驱动治疗抵抗，阻断癌前干细胞向癌症干细胞的转化可能成为诱导持久缓解的有效策略。
成功的拦截策略取决于：确定具有功能定义干细胞的组织是否形成癌前干细胞克隆；理解不同组织中驱动癌前干细胞演化的克隆层级；寻找由未完全转化为侵袭性癌症的克隆引起的疾病。
鉴定参与癌前发展的特定酶和通路（如ADAR1和APOBEC3）为治疗干预提供了潜在靶点。研究显示在20种不同癌症中，ADAR1与免疫逃逸和治疗抵抗相关。
另一个在胚胎发育期间活跃的基因ROR1，也与癌症干细胞自我更新和治疗后早期复发相关，其在慢性淋巴细胞白血病细胞中的高表达提示预后不良。
尚未解决的关键问题
尽管取得重要发现，仍存在未解之谜。高龄和系统性炎症相关机制如何调控癌前干细胞生成及其恶性转化，在许多人类癌症中仍不明确。
干细胞炎症衰老在组织稳态丧失和癌前发展中的作用尚未明确阐释。虽然宿主免疫应答进化是为了保护干细胞和其他参与组织稳态的细胞，但慢性免疫激活在癌症发展中的确切作用需要进一步研究。
此外，需要更多研究来理解HSC中程序性细胞清除逃逸的发生机制，以及类似过程是否存在于其他组织干细胞中，可能导致除血液疾病外的其他癌症和疾病。
对患者及未来研究的建议
对患者而言，本研究强调了控制慢性炎症和了解个体癌症风险因素的重要性，尤其是随年龄增长时。虽然需要更多研究，但通过生活方式因素维持整体健康和减少炎症过程可能有助于降低癌症风险。
对研究人员和临床医生而言，以下几项成为优先事项：
- 开发更好方法在完全转化前检测癌前干细胞
- 创建针对驱动癌症演化的特定酶（如ADAR1和APOBEC3）的干预措施
- 探索解决癌前细胞免疫逃逸能力的免疫治疗方法
- 研究如何调控干细胞环境以防止恶性转化
研究结果还提示，考虑个体特定突变序列和炎症环境的个性化医疗方法，可能对预防和治疗源于干细胞突变的癌症特别有效。
信息来源
原文标题：干细胞衰老与癌前演变路径
作者：卡特里奥娜·H·M·詹米森（Catriona H.M. Jamieson）医学博士、哲学博士，与欧文·L·韦斯曼（Irving L. Weissman）医学博士
出版物：《新英格兰医学杂志》，2023年10月5日
数字对象标识符（DOI）： 10.1056/NEJMra2304431
本文为患者友好型文章，基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，完整保留了原科学出版物中的所有重要发现、数据及结论。