本医学综述指出，将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至极低水平——如15–20 mg/dL——不仅安全，还能在现有治疗目标基础上进一步显著降低心血管风险。多项涵盖超10万名患者的大型研究证实，将LDL-C降至这一前所未有的水平，可使心脏病发作、中风和心血管死亡风险下降20–65%，且不增加严重副作用。随着PCSK9抑制剂和inclisiran等新型药物的研发，如今高风险心血管患者已能够实现这些超低目标。

LDL胆固醇可以降到多低？极低水平的安全性与临床获益

目录

• 引言：LDL胆固醇的重要性
• LDL代谢与动脉粥样硬化基础
• 常用降LDL药物
• 低LDL水平的历史视角
• 如何界定“低”与“极低”LDL水平
• 为何如今可实现极低LDL水平
• 研究结果：极低LDL水平的积极临床结局
• 安全性问题的探讨
• 未来方向与持续研究
• 对患者的临床意义
• 研究局限性
• 患者建议
• 信息来源

引言：LDL胆固醇的重要性

高胆固醇，尤其是升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），长期以来被视为心脏病的主要风险因素。冠状动脉疾病目前仍是美国的首要死因，每年导致约40万人死亡，与高胆固醇水平密切相关。

约7350万美国成年人存在LDL-C升高。现行指南建议，心血管风险最高的人群应将LDL-C目标设定为70 mg/dL。然而，即使患者通过高强度他汀治疗达到该目标，仍面临显著的心血管残余风险——医生称之为“残余风险”。

过去试图通过他汀单药治疗进一步降低LDL水平的努力，常因高剂量带来的副作用而受限。随着临床医学的进展，特别是PCSK9抑制剂的出现，如今已可实现低至15 mg/dL的LDL水平，这也引发了关于心脏保护最佳目标值的重要讨论。

LDL代谢与动脉粥样硬化基础

LDL胆固醇是动脉粥样硬化（即动脉斑块积聚）最重要的标志物。LDL代谢异常可导致可能致命的冠状动脉疾病，在糖尿病患者中尤为明显。

动脉粥样硬化的发展是一个复杂过程，LDL在其中扮演核心角色。它会引起内皮损伤（血管内壁受损），促进脂肪条纹的形成与发展。该病变主要影响中大型动脉，特征包括平滑肌细胞改性、泡沫细胞、内皮细胞、白细胞和脂质积聚。

研究表明，脂质相关炎症可能是动脉粥样硬化的关键介质。斑块最易在承受低内皮应力的区域形成，而非高应力区。随着斑块向动脉管腔生长，管腔逐渐狭窄导致应力持续升高，最终促使斑块失稳。

常用降LDL药物

以下几类药物常用于降低LDL胆固醇：

• 他汀类药物：通过抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇生物合成的限速酶）发挥作用。可降低LDL-C和甘油三酯，并轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。虽是血脂异常治疗的一线用药，但可能引起肝损伤、肌肉疼痛，并增加2型糖尿病风险。
• 依折麦布：通过阻止小肠对胆汁酸的吸收来降低LDL-C，可轻度升高HDL-C并略微降低甘油三酯。可能引起肌痛和腹痛。
• PCSK9抑制剂：前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）会导致肝脏LDL受体降解。阿利西尤单抗和依洛尤单抗是两种靶向PCSK9的单克隆抗体，可阻止LDL受体降解。副作用可能包括鼻咽炎、注射部位反应、流感样症状和肌肉酸痛。

其他如贝特类、胆汁酸结合树脂和烟酸等药物也用于降低LDL胆固醇。

低LDL水平的历史视角

患有低β脂蛋白血症或PCSK9基因突变等遗传性疾病的个体，因天然LDL水平较低，继承了对冠状动脉疾病的自然保护，动脉粥样硬化发生率也较低。据报道，完全缺乏PCSK9的患者LDL-C可维持在15 mg/dL左右，且未出现不良反应。

人类学证据显示，约1万年前以坚果、水果、蔬菜和野生动物肉类为主的狩猎采集者，平均胆固醇水平为50–75 mg/dL，且未发生动脉粥样硬化。直到农业革命后，人类才开始依赖加工食品、精制糖和碳水化合物。

如今食用的肉类多来自以加工谷物和玉米喂养的动物，导致其缺乏ω-3脂肪酸。在这相对短暂的时间里，饮食结构剧变而基因适应不足，致使平均血清胆固醇水平升至220–230 mg/dL。

如何界定“低”与“极低”LDL水平

LDL-C水平低于50 mg/dL被视为“低”，低于20 mg/dL则为“极低”。研究发现，相较于中等强度降脂治疗，强化降脂治疗可阻止动脉粥样硬化进展。

研究表明，动脉粥样硬化斑块的消退发生在LDL水平低于2.5 mmol/L（约97 mg/dL）时。GLAGOV试验报告显示，在基线他汀治疗基础上加用依洛尤单抗治疗76周后，斑块消退率达64.3%，而安慰剂组为47.3%。

尽管存在担忧，极低LDL水平并不影响大脑功能，因为大脑的胆固醇调节独立于外周胆固醇系统。血脑屏障对循环胆固醇不通透，意味着大脑依赖自身合成的胆固醇，而非血液中的胆固醇。

为何如今可实现极低LDL水平

多数他汀试验显示平均相对风险降低31%，意味着仍有69%的相对风险残留。尽管他汀被广泛使用，心血管疾病和中风仍占全球死亡原因的25%，表明需进一步应对残余风险。

胆固醇治疗试验协作组（CTT）的荟萃分析报告指出，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险持续降低20–25%，总死亡率降低12%。

PROVE IT-TIMI研究指出，即使将LDL-C降至62 mg/dL，残余心血管风险仍达22.4%。近年来，PCSK9抑制剂为实现低于现行目标的LDL水平提供了新途径。他汀单药治疗平均会上调PCSK9表达25–35%，同时上调肝细胞LDL受体，从而部分抵消他汀的有益效应。PCSK9抑制剂与他汀联用可缓解这一抵消作用。

研究结果：极低LDL水平的积极临床结局

多项试验研究了低于推荐值的LDL水平所带来的结局，结果令人鼓舞：

• TNT试验：显示随着LDL水平下降，主要心血管事件显著减少，较低LDL水平使复合心血管终点风险降低22%，心脏死亡减少20%。
• IMPROVE-IT试验：18,144名急性冠脉综合征患者被随机分配至辛伐他汀（40 mg）联合依折麦布（10 mg）组，或辛伐他汀（40 mg）联合安慰剂组。7年后，联合治疗组的复合心血管事件发生率显著更低（32.7% vs 34.7%）。
• JUPITER试验：比较了LDL-C＜50 mg/dL与未达标瑞舒伐他汀治疗患者的临床结局。研究发现，LDL-C＜50 mg/dL组的主要心血管事件减少65%，其余队列减少44%。

2007年一项研究还发现，他汀不仅改善基线服药患者的生存率，对LDL-C＜40 mg/dL的患者同样有效，且未增加肝酶升高、恶性肿瘤或横纹肌溶解风险。

安全性问题的探讨

既往临床试验曾报告极低LDL-C水平可能增加不良事件风险，包括出血性卒中、痴呆、抑郁、血尿和癌症。但最新研究提供了令人安心的数据：

达拉斯心脏研究（n=12,887）是一项为期15年的基于人群的研究，发现PCSK9基因突变与极低LDL水平相关。携带该突变者冠心病发生率较低（黑人患者降低88%，白人患者降低47%），且未增加出血性卒中或癌症风险。

Boekholdt等人的荟萃分析报告显示，极低LDL水平者的出血性卒中风险高于中等低水平者，但绝对数量较低，统计效能不足以得出确定性结论。总体而言，脑血管事件风险显著降低的益处超过了潜在的出血性卒中风险。

依洛尤单抗的3期研究显示，即使中位LDL水平达26–36 mg/dL并持续12周，不良事件也未增加。FOURIER试验中，依洛尤单抗将LDL从基线92 mg/dL显著降至30 mg/dL，主要心血管事件显著减少，且未出现不良事件大幅上升。

未来方向与持续研究

尽管低与极低LDL-C水平获得广泛支持，其长期效应仍需进一步探索。我们需要更深入理解药物诱导的长期低LDL水平背后的利弊机制。

降LDL试验的一个共同发现是，从LDL开始下降到风险降低临床获益完全显现之间存在时间滞后，这为了解LDL-C降低与心血管风险降低之间的关联提出了新的认知挑战。

通过他汀单药治疗将LDL降至极低水平，在某些患者中存在安全性顾虑。虽然PCSK9抑制剂提供了一种解决方案，但其成本效益仍存疑。此外，PCSK9抑制剂的免疫原性效应——从轻度注射部位反应到过敏反应及药物疗效丧失——仍需进一步审视。

针对PCSK9的小干扰RNA（siRNA）治疗策略已引起关注。Inclisiran是一种通过RNA干扰抑制PCSK9的新型药物，在ORION-1二期试验中显示出令人鼓舞的结果：9个月内仅需给药两次，平均LDL降幅达51%。

对患者的临床意义

本研究表明，对心血管高风险患者而言，将LDL水平降至当前目标值以下，可为预防心脏病发作、中风及心血管死亡提供显著的额外保护。能够安全实现LDL低至15–30 mg/dL，代表了胆固醇治疗领域的一次范式转变。

家族性高胆固醇血症、确诊心血管疾病或具有多重风险因素的患者，或可受益于与医生商讨更积极的LDL目标。PCSK9抑制剂等新药及inclisiran等即将面世的疗法，为无法耐受高剂量他汀或需进一步降低LDL的患者提供了新选择。

多项大型研究的安全性数据应能让患者安心：实现极低LDL水平并未带来显著副作用或健康风险，这与早期对极低胆固醇水平的担忧形成对比。

研究局限性

尽管支持极低LDL水平的证据令人信服，仍需承认若干局限。多数研究的随访期相对较短（通常为1–5年），因此维持LDL水平低于20 mg/dL数十年的长期效应仍属未知。

许多研究由生产PCSK9抑制剂的制药公司资助，可能引入偏倚。新药成本对多数患者而言仍过高，限制了其实际应用。

此外，多数研究聚焦高风险人群，因此极低LDL对低风险个体的益处尚不明确。PCSK9抑制剂维持风险降低的最佳治疗时长也尚未确立。

患者建议

基于本次全面证据回顾，患者可考虑以下事项：

1. 与您的医生讨论个人心血管风险，以确定更积极的LDL目标是否适合您；
2. 若您已确诊心脏病或属极高风险，询问包含他汀及新药的联合治疗方案；
3. 主动讨论降胆固醇药物的副作用——若无法耐受传统他汀，或可有新选择；
4. 谨记生活方式调整（包括饮食、运动及戒烟）仍是心血管健康的基础，无论是否用药；
5. 持续关注胆固醇治疗领域的新进展，因该领域正快速发展。

患者应与医疗团队紧密合作，根据个人风险特征、药物耐受性及偏好，制定个体化治疗方案。

信息来源

原文标题：极低低密度脂蛋白胆固醇水平的安全性、有效性及其在高脂血症治疗中的前景

作者：Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, Raktim K. Ghosh

出版物：《脂质杂志》，2018年，文章ID 8598054，共8页

注：本文为患者友好型版本，基于同行评审研究，旨在忠实呈现原始科学内容的同时，便于受教育患者理解。