免疫系统功能恢复如何治愈耐药性皮肤癌

目录

• 背景：认识皮肤癌与人乳头瘤病毒（HPV）
• 患者故事：复杂的医疗史
• 研究人员如何调查此病例
• 皮肤癌的详细分析
• 遗传与免疫系统发现
• 综合治疗策略
• 治疗结果与免疫恢复
• 对患者的意义
• 研究局限与注意事项
• 来源信息

背景：认识皮肤癌与人乳头瘤病毒（HPV）

皮肤癌，包括皮肤鳞状细胞癌（SCC），是美国及全球最常见的癌症类型。虽然大多数皮肤癌预后良好，但仍有约3-5%的患者会发展为局部晚期或转移性疾病，可能危及生命。研究人员已明确紫外线（UV）暴露、皮肤类型、年龄和性别在皮肤癌发展中的作用，但某些病毒和免疫监视机制的具体影响仍不明确。

皮肤β-人乳头瘤病毒（β-HPV）曾被认为仅通过“打了就跑”模式促进早期癌症发展，即协助积累紫外线诱导的DNA损伤，但随后对维持癌症不再必要。这与黏膜HPV（如引发宫颈癌的病毒）不同，后者通过持续表达病毒致癌基因直接驱动癌症进展。免疫逃逸——即癌细胞如何逃避免疫系统的攻击——在皮肤癌发展中的作用尚不明确，尽管已知免疫缺陷患者皮肤癌发病率更高。

患者故事：复杂的医疗史

本研究患者为一名34岁女性，有隐球菌性脑膜炎（一种影响大脑和眼睛的严重真菌感染）病史，并出现逐渐恶化的HPV相关疾病。她患有：

• 口腔湿疣（疣状增生）
• 弥漫性疣状病变（广泛的疣状皮肤改变）
• 日光暴露皮肤多处复发性皮肤鳞状细胞癌（SCC）
• 43处经活检证实的不同病变或受累部位

她对感染和皮肤癌的易感性最初归因于ZAP70缺陷和双等位基因RNF168变异导致的联合免疫缺陷与辐射敏感性。RNF168突变在皮肤细胞中引起的紫外线介导DNA修复缺陷，被认为显著增加了造血细胞移植（HCT，也称为骨髓移植）的风险并降低了其潜在益处。

她前额出现复发性侵袭性皮肤鳞状细胞癌（SCC），对多次积极手术切除和检查点抑制剂免疫治疗均产生耐药，这促使她转诊至美国国立卫生研究院接受进一步评估与治疗。

研究人员如何调查此病例

患者签署书面知情同意书，参与三项临床研究，并在NIH临床中心接受全面评估。研究人员采用多种先进技术探究其病情：

1. 流式细胞术用于T细胞免疫表型分析
2. T细胞活化与增殖功能分析
3. HPV特异性T细胞反应分析
4. DNA修复能力评估
5. ZAP70信号传导的Western blot分析
6. 皮肤鳞状细胞癌（SCC）的组织学与分子分析
7. HPV基因分型及癌症相关基因体细胞变异鉴定

所有实验方法和临床方案均经NIH机构审查委员会批准，确保符合伦理研究标准。

皮肤癌的详细分析

前额鳞状细胞癌（SCC）显示出多项高风险特征，提示复发和扩散可能性高：

• 大尺寸：5.2厘米
• 深度侵袭：6毫米
• 显著的促结缔组织增生性间质反应（癌细胞周围致密纤维组织）
• 血管周围和神经周围侵袭（癌细胞侵犯血管和神经，最大达3毫米）
• 中至低分化（更具侵袭性的癌细胞）

尽管先前研究认为β-HPV在晚期皮肤鳞状细胞癌（SCC）中不表达，但RNA测序却检测到高水平的HPV19转录——一种与皮肤癌相关的β1-HPV变体。分析显示：

• HPV19基因组内两个内部连接，提示重组病毒DNA
• 跨越四条染色体的五个宿主-病毒连接，表明多次整合事件
• 鳞状细胞癌（SCC）中HPV19产物的活跃转录

DNA测序未发现通常与皮肤鳞状细胞癌（SCC）相关的体细胞驱动突变（TP53、NOTCH1/2或CDKN2A基因），也无微卫星不稳定性。肿瘤突变负荷仅为每兆碱基5.7个突变——远低于皮肤鳞状细胞癌（SCC）通常每兆碱基50个突变的平均水平。

突变特征分析显示仅有适度的紫外线暴露特征（26%，对比散发性皮肤鳞状细胞癌（SCC）平均77%），以及衰老、烷化剂（25%）和约50%未知突变模式的特征。

遗传与免疫系统发现

全外显子组测序确认了一个纯合RNF168错义变异（p.D103N），先前被认为会导致辐射超敏性。然而，该变异在混合美国人群中次要等位基因频率较高（0.14），且计算机模型预测其为良性。

功能测试显示，辐照后对双链断裂的DNA修复反应正常，蛋白质磷酸化-去磷酸化动力学以及凋亡和细胞死亡水平均在参考范围内——支持缺乏遗传性辐射敏感性。

关键发现是复合ZAP70杂合错义变异（c.733G→A, p.G245R; 和 c.1505C→T, p.P502L），这些变异改变了ZAP70羧基末端-SH2结构域和激酶结构域中高度保守的残基。这些变异被预测为有害，并在家族中与疾病表型分离。

ZAP70对T细胞受体（TCR）信号传导至关重要。当T细胞遇到其特定靶标时，信号转导通过涉及多个蛋白质的复杂过程发生。患者的CD4和CD8 T细胞显示：

• TCR刺激后磷酸化ZAP70水平降低
• 下游磷酸化PLC-γ1和ERK（关键信号分子）极少
• T细胞活化与增殖对刺激的反应严重受损
• 对β1-HPV19 E6肽池的反应极小

综合治疗策略

在排除潜在的紫外线超敏性后，研究人员将复发性黏膜皮肤HPV相关疾病（包括β1-HPV19相关皮肤鳞状细胞癌（SCC））的致病作用归因于ZAP70介导的TCR缺陷。

鉴于这种侵袭性、不可切除、高风险的皮肤鳞状细胞癌（SCC）伴有β1-HPV19基因组整合，且因基础TCR信号缺陷对标准治疗耐药，在正电子发射断层扫描排除远处转移后，制定了综合管理计划。

治疗方法包括：

1. 西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶和顺铂联合治疗
2. 使用卡培他滨和烟酰胺进行皮肤鳞状细胞癌（SCC）预防
3. 来自ZAP70野生型供体的单倍体相合造血细胞移植（HCT），以彻底治疗基础免疫缺陷

治疗结果与免疫恢复

患者在整个治疗过程中未出现临床并发症。造血细胞移植（HCT）后，所有HPV皮肤相关疾病均稳定消退，并在移植后35个月的最新随访中保持稳定。

ZAP70野生型单倍体相合供体植入后：

• TCR信号传导功能与完整性完全恢复
• T细胞活化与增殖正常化
• 出现HPV19特异性T细胞的强劲扩增
• 静息和TCR刺激的CD4与CD8 T细胞基因表达模式变得与健康对照组相似

完全消退包括所有面部皮肤病变、左腿和手上的寻常疣和扁平疣，以及先前对多种治疗耐药的复发性侵袭性皮肤鳞状细胞癌（SCC）。

对患者的意义

本病例表明，β-HPV可在皮肤鳞状细胞癌（SCC）维持中直接发挥致癌作用，而不仅仅是先前认为的早期促进者。研究显示：

• 某些免疫缺陷（特别是影响TCR信号传导的ZAP70缺陷）可为HPV驱动癌症创造允许环境
• 全面遗传与免疫学评估可识别耐药癌症的可治疗根本原因
• 通过造血细胞移植（HCT）恢复正常免疫功能可解决甚至晚期、耐药的HPV相关疾病
• HPV疫苗和免疫基础治疗可能具有比先前认识更广泛的应用

对于复发性或耐药性皮肤癌患者，特别是那些有其他免疫相关问题的患者，本研究提示全面免疫评估可能揭示潜在可治疗状况。此方法的成功凸显了在癌症治疗中考虑免疫环境的重要性，以及免疫治疗方法即使在晚期病例中也具有潜力。

研究局限与注意事项

尽管本病例提供了突破性见解，但需考虑若干局限：

• 此为单病例研究，结果可能不适用于所有类似状况患者
• 该患者特定基因突变罕见，大多数皮肤癌患者不会有此确切免疫缺陷
• 造血细胞移植（HCT）携带显著风险，并非适合所有患者
• 35个月以上的长期结果仍在监测中
• 该方法需要具备免疫学与肿瘤学专业知识的专业医疗中心

需要进一步研究以了解类似机制在其他耐药皮肤癌患者中的普遍程度，以及创伤性更小的免疫治疗是否能在不同类型免疫缺陷患者中实现类似结果。

来源信息

原文章标题：通过恢复T细胞受体信号传导解决鳞状细胞癌

作者：Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco

出版物：新英格兰医学杂志, 2025;393:469-78

DOI：10.1056/NEJMoa2502114

资助：美国国立卫生研究院

这篇面向患者的文章基于最初发表于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究。它保留了原始研究的所有重要发现、数据点和临床细节，同时使患者及护理人员能够理解这些信息。