乳腺癌免疫治疗：现状与展望

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本综述探讨了免疫疗法，尤其是检查点抑制剂，如何重塑乳腺癌的治疗格局。核心发现表明，在化疗基础上联合帕博利珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌（TNBC）患者的预后——将早期病例的病理学完全缓解率从51%提升至65%，并延长晚期PD-L1阳性患者的生存期（总生存期分别为23个月与16个月）。对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，免疫疗法联合方案提高了缓解率，但获益程度存在差异。PD-L1状态等生物标志物对预测疗效至关重要，尽管患者筛选策略仍在不断优化中。

乳腺癌免疫疗法：现状与未来展望

目录

引言

乳腺癌仍是全球最常见的癌症之一，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。尽管治疗手段不断进步，复发和治疗反应差异仍是重大挑战。乳腺癌可分为不同亚型：激素受体阳性（HR+）、HER2阳性，以及缺乏雌激素、孕激素和HER2受体的三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC尤其具有侵袭性，占病例的15-20%，生存率较低（I-III期5年生存率为64%）。传统上认为TNBC属于“免疫学冷”肿瘤（对免疫治疗反应较差），但近期临床试验表明，免疫疗法——特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）——能显著惠及特定患者群体。帕博利珠单抗现已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与化疗联合用于早期和晚期TNBC。本综述探讨免疫疗法的作用机制、优势人群特征，以及PD-L1等生物标志物在指导治疗决策中的价值。

免疫疗法的作用机制

免疫疗法通过增强免疫系统识别和攻击癌细胞的能力发挥作用。乳腺癌中主要应用的包括检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和HER2靶向抗体。癌细胞常利用“检查点”蛋白（如PD-1/PD-L1）逃避免疫监视，这些蛋白如同免疫细胞的“刹车”。当癌细胞表面的PD-L1与T细胞（一种关键免疫细胞）上的PD-1结合时，会抑制T细胞的活性。检查点抑制剂可阻断这一结合，“解除刹车”，使T细胞能够有效攻击肿瘤。例如，帕博利珠单抗靶向PD-1，而阿特珠单抗靶向PD-L1。将免疫疗法与化疗联用可产生协同效应：化疗杀死癌细胞并释放肿瘤抗原，激活免疫系统；免疫疗法则强化T细胞对残余癌细胞的清除能力。然而，这种免疫激活可能导致自身免疫相关副作用（如甲状腺功能异常或皮疹），在临床试验中的发生率为7-23%。

免疫疗法的当前格局

检查点抑制剂主要分为三类：PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、PD-L1抑制剂（如阿特珠单抗、度伐利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）。目前，仅帕博利珠单抗获FDA批准用于乳腺癌（特别是TNBC），而阿特珠单抗因试验结果未达预期已撤市。并非所有患者均能从中获益——约40-60%的TNBC患者出现应答，具体取决于生物标志物状态。当前研究重点在于优化患者筛选策略，并将免疫疗法拓展至其他乳腺癌亚型。

三阴性乳腺癌（TNBC）：概述

TNBC侵袭性强且治疗选择有限，因其对激素疗法不敏感。该亚型占乳腺癌的15-20%，复发率较高（II/III期患者3年内复发率为30-35%）。免疫疗法在TNBC中效果优于其他亚型，因其肿瘤突变负荷（TMB）较高——更多基因突变使肿瘤更易被免疫系统识别。帕博利珠单抗联合化疗已成为早期高风险TNBC和晚期PD-L1阳性TNBC的标准治疗。关键试验表明，免疫疗法在疾病早期阶段效果最佳，即在免疫系统尚未因癌症进展或既往治疗而受损时。

早期TNBC的免疫疗法

对于早期TNBC（II-III期），在新辅助化疗（术前化疗）中加用帕博利珠单抗可显著改善预后。KEYNOTE-522试验（1,174名患者）显示，接受帕博利珠单抗+化疗的患者病理学完全缓解（pCR）率达65%——即治疗后未检测到癌细胞——而单纯化疗组为51%。5年后，帕博利珠单抗组81.3%的患者实现无事件生存，对照组为72.3%，复发风险降低37%。其他试验也观察到类似获益：

  • IMpassion031（333名患者）：阿特珠单抗+化疗将pCR率提升至58%，对照组为41%。
  • I-SPY2（114名患者）：帕博利珠单抗+化疗实现60%的pCR率，对照组为20%。

更高的pCR率与更好的长期生存相关。一项针对1,496名TNBC患者的荟萃分析进一步证实免疫疗法可提高pCR率。然而，免疫相关副作用的发生率为9-82%（≥3级占7-23%）。

手术与化疗后的免疫疗法

新辅助化疗后仍有残留病灶的患者复发风险较高（5年生存率为57%，而达到pCR者为90%）。术后辅助免疫疗法旨在清除残余癌细胞。KEYNOTE-522试验中，辅助帕博利珠单抗改善了生存，尤其对存在中度残留病灶的患者。然而，ALEXANDRA试验（化疗后使用阿特珠单抗）未显示获益——免疫疗法组复发率为12.8%，对照组为11.4%。这表明帕博利珠单抗术后治疗仅适用于特定场景，突显了个性化治疗的重要性。

晚期TNBC的免疫疗法

对于转移性TNBC（mTNBC），免疫疗法可延长PD-L1阳性患者的生存期。关键试验包括：

  • KEYNOTE-355（847名患者）：帕博利珠单抗+化疗将PD-L1阳性（CPS ≥10）患者的中位生存期延长至23个月，对照组为16个月。无进展生存期（疾病未恶化时间）延长至9.7个月，对照组为5.6个月。
  • IMpassion130（943名患者）：阿特珠单抗+化疗将PD-L1阳性患者的无进展生存期延长至7.5个月，对照组为5.3个月。总生存期呈改善趋势（25.4个月 vs. 17.9个月），但无统计学意义。

相反，IMpassion131试验（902名患者）显示阿特珠单抗+紫杉醇未带来获益。疗效高度依赖PD-L1状态——仅40-50%的晚期TNBC患者为PD-L1阳性。≥3级副作用发生率为5-7.5%。

HR阳性、HER2阴性乳腺癌的免疫疗法

HR+/HER2-乳腺癌（占病例65%）通常对免疫疗法反应较差，因其肿瘤免疫细胞浸润程度低。然而，高风险亚型（如Ki-67指数高）可能获益。近期试验表明：

  • KEYNOTE-756（1,278名患者）：新辅助化疗联合帕博利珠单抗将pCR率提高至24.3%，对照组为15.6%。获益在雌激素受体低表达（ER 1-9%）的患者中最显著，其pCR率跃升至59%，对照组为30.2%。
  • CheckMate 7FL（521名患者）：纳武利尤单抗+化疗将pCR率提升至24.5%，对照组为13.8%，尤其在PD-L1阳性患者中差异更大（44.3% vs. 20.2%）。

3-4级副作用发生率为32-52.5%。尽管前景可观，免疫疗法在临床试验外尚未成为HR+乳腺癌的标准治疗。

研究方法：研究如何进行

本综述分析了截至2024年发表的主要II/III期临床试验数据。KEYNOTE-522（早期TNBC）、KEYNOTE-355（晚期TNBC）和KEYNOTE-756（HR+乳腺癌）等试验比较了免疫疗法-药物联合与安慰剂或标准化疗的疗效。研究纳入300-1,200余名患者，评估终点包括pCR（病理学完全缓解）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和副作用。通过肿瘤组织检测评估生物标志物（如PD-L1、TMB）。结果经统计学验证——例如，风险比（HR）低于1.0表示治疗获益，p值<0.05确认显著性。

主要发现：结果摘要

  • 早期TNBC： 帕博利珠单抗+化疗将pCR率提高14-40%（KEYNOTE-522中65% vs. 51%），5年无事件生存率提高9%（81.3% vs. 72.3%）。
  • 晚期TNBC： 帕博利珠单抗+化疗在PD-L1阳性患者中将中位生存期延长7个月（23 vs. 16个月）。
  • HR+乳腺癌： 免疫疗法将pCR率提高8.5-10.7%，但获益仅限于高风险亚组。
  • 生物标志物重要性： PD-L1阳性（CPS ≥10或肿瘤浸润淋巴细胞比例高）患者应答最佳。高肿瘤突变负荷的TNBC患者也显示改善。
  • 安全性： 各试验中≥3级免疫相关副作用发生率为5-23%。

临床意义：对患者的意义

对于TNBC患者，帕博利珠单抗联合化疗已成为标准选择。早期高风险肿瘤（II/III期）患者应讨论新辅助帕博利珠单抗+化疗方案，可将复发风险降低37%。约40-50%的晚期PD-L1阳性TNBC患者可能通过一线帕博利珠单抗+化疗延长生存。对于HR+患者，免疫疗法正逐渐用于激素受体水平低或侵袭性特征的高危病例——尽管尚未成为常规治疗。所有患者应通过活检检测PD-L1状态以评估 eligibility。接受免疫疗法的患者需监测自身免疫副作用，如疲劳、皮疹或甲状腺功能异常。

研究的局限性

关键未解问题包括：免疫疗法对PD-L1阴性TNBC患者无效，且PD-L1以外的生物标志物（如肿瘤突变负荷）仍需验证。HR+乳腺癌的获益较为有限且仅见于特定亚组。化疗-免疫疗法后的早期复发（6个月内）尚未充分研究，新型联合疗法的长期生存数据有限。术后辅助免疫疗法的结果不一致——在部分试验（如KEYNOTE-522）中有效，但在其他（如ALEXANDRA）中无效。此外，肾上腺功能不全等副作用（见于I-SPY2）需要谨慎管理。

给患者的建议

  1. 讨论生物标志物检测：若您患有三阴性乳腺癌（TNBC）或高风险激素受体阳性（HR+）乳腺癌，建议进行PD-L1检测（综合阳性评分CPS）。
  2. 考虑TNBC免疫治疗：符合条件者，帕博利珠单抗联合化疗可为早期或PD-L1阳性晚期TNBC提供显著的生存获益。
  3. 咨询临床试验：针对PD-L1阴性TNBC或HR+疾病，可探索新型联合疗法（如免疫治疗+靶向药物）的临床试验。
  4. 监测不良反应：治疗期间若出现持续疲劳、咳嗽或皮疹等症状，请及时报告医疗团队。
  5. 个体化术后管理：新辅助治疗后若存在残留病灶，请与肿瘤科医生讨论帕博利珠单抗的辅助应用方案。