加拿大是全球儿童炎症性肠病（IBD）发病率最高的国家之一，目前约有6,158名儿童患者，16岁以下人群每年新增病例达600至650例。本综述重点探讨儿科IBD护理的最新进展，涵盖发病率上升趋势、遗传学新发现、饮食疗法（如独家肠内营养的应用），以及新型生物制剂治疗——这些创新手段正在重塑医生对年轻患者这一复杂疾病的诊疗策略。
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儿童炎症性肠病治疗的最新进展
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引言：儿童炎症性肠病日益严峻的挑战
加拿大正面临儿童炎症性肠病（IBD）的重大挑战，该疾病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。最新数据显示，加拿大是全球儿童IBD发病率最高的国家之一。目前，全国约有6,158名18岁以下儿童及青少年确诊患有IBD，每年新增16岁以下病例约600至650例。
令人担忧的是，预计到2035年，受影响儿童人数将增至8,079人。新发儿科病例约占所有IBD新诊断患者的10%至20%。尽管青少年发病更为常见，但5岁以下儿童的发病率增长最为显著。
近期卫生行政数据显示，2023年全国IBD总体发病率为每10万人29.9例（95%置信区间：28.3–31.5）。成人发病率保持稳定（年均变化百分比：0.26%；95%CI：-0.42–0.82），而儿科发病率持续上升（年均变化百分比：1.27%；95%CI：0.82–1.67）。这种增长是全球性趋势，研究人员正积极探究其成因。
当前，儿科IBD诊疗正朝着精准医疗方向发展，采用独特且标准化的方法处理遗传学、风险分层、疾病表型识别、营养及先进疗法，并设立专业多学科诊所，以应对IBD诊断对患儿及其家庭带来的特殊挑战。
儿童炎症性肠病的遗传学发现
研究发现，遗传因素、微生物菌群失调（肠道菌群失衡）以及与环境因素相关的异常免疫反应是IBD发生的主要影响因素。这些因素的作用程度可能因患儿确诊年龄而异。
随着新一代DNA测序技术的进步，医生现已能对患有IBD或类IBD疾病的儿童进行基因诊断，这类疾病被标记为“单基因IBD”。这类患者通常罕见、病情严重且对常规疗法耐药。近期系统综述显示，最常见的单基因缺陷包括白细胞介素（IL）-10信号传导性结肠炎、慢性肉芽肿性疾病（CGD）和X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）缺乏症。
值得注意的是，超过10%的单基因IBD病例在成年后才被确诊，表明这些遗传形式可能较晚显现。研究显示，76%的单基因IBD患者在病程中至少出现一种肠外问题，治疗方式包括手术（27.1%）、造血干细胞移植（23.1%）和生物制剂治疗（32.9%）。
这些数据凸显了单基因疾病的多样性，医生应考虑对所有表现不典型、伴有显著肠外病变或对标准疗法耐药的患者进行基因检测。
饮食与营养疗法
饮食已被证实与IBD的发生及复发/缓解特性相关，大量研究探讨了饮食在该疾病中的作用。营养流行病学研究显示，西方饮食模式具有有害关联，而地中海饮食则具有保护效益。动物研究指出，超加工食品和工业化食品与炎症发展相关。
儿科IBD营养治疗的主要手段是克罗恩病的独家肠内营养（EEN）——一种让患者连续数周仅接受液体营养配方的治疗方法。根据加拿大儿童IBD网络数据，在加拿大，EEN用于诱导治疗的使用率与皮质类固醇相当。
多项研究证实，EEN能有效诱导缓解、促进黏膜愈合和实现营养康复。对患有狭窄/穿透性疾病或炎性包块的儿童也显示出益处。患者选择对EEN成功至关重要，在具有EEN经验的IBD中心由营养师支持时效果最佳。
研究表明，以末端回肠病变为主且疾病严重程度轻中度的患者对EEN反应更佳。关于EEN成功相关的微生物组特征和遗传标志物的研究正在进行中，这可能有助于识别最可能从该疗法中获益的患者。
多种饮食疗法被提议作为IBD的“治疗饮食”，近期文献综述发现超过24种不同饮食用于IBD管理。经过最严格评估的是克罗恩病排除饮食（CDED），该饮食通过多个限制递减阶段将限制性饮食与部分肠内营养（PEN）相结合。
饮食限制基于动物实验中影响炎症、菌群失调或肠道通透性的食品数据。该组合疗法在第6周诱导缓解的效果与EEN相似（CDED加PEN组75% vs EEN组59%），但对重症患者或对生物制剂失效的患者效果有限。
在加拿大各儿科中心，标准饮食建议和治疗性饮食的采纳仍存在显著差异，直到出现更可靠的饮食疗法数据，这持续给寻求饮食方式管理IBD的患者和家庭带来困扰。
药物治疗
近年来，成人IBD获批药物疗法数量迅速增加。然而，这些药物对儿童的不可及性日益成为儿科IBD从业者面临的难题。儿科随机对照试验完成和监管批准之间存在显著滞后，导致新疗法在儿童中长期超说明书使用。
虽然皮质类固醇和EEN等传统诱导疗法仍在继续使用，但作为维持单药治疗的免疫调节剂使用率已显著下降（尤其在克罗恩病中），因为医生转向关注“早期有效治疗”作为达标治疗策略的一部分。这一点尤为重要，因为大多数儿科患者表现为中重度广泛性疾病。
在溃疡性结肠炎方面，PROTECT研究表明，相当比例对类固醇有反应的儿童对标准5-氨基水杨酸（5-ASA）疗法有反应，但52周时仅40%患者能维持5-ASA治疗而无需升级治疗。
抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法因其长期可用性和有效性仍是儿科最常用的维持治疗，英夫利西单抗和阿达木单抗是仅有的两种获准用于儿童的生物制剂。然而，约三分之一IBD患者对抗TNF治疗无反应，另有20–30%会出现继发性失应答（伴或不伴抗药抗体产生）。
对低龄儿童采用体表面积（BSA）给药和主动治疗药物监测显示较成人更具优势，可能与药物清除率和身体组成的差异有关。年龄最小、体重最轻的儿童需要每公斤体重使用最大剂量的药物，才能达到与年长儿童和成人相当的药物暴露量。
新兴治疗方案
2014年，维多珠单抗成为首个专门针对胃肠道疾病的抗整合素药物（靶向α4β7）。该药在儿科中超说明书使用，最初用于抗TNF耐药患者，近期也用于初治患者（尤其溃疡性结肠炎）。
多项儿科观察性研究证明其安全有效性，规模最大的VEDOKIDS研究显示，第14周时溃疡性结肠炎无类固醇缓解率达42%，克罗恩病达32%。初治患者也观察到一定效益。迄今安全性数据优异，使其成为对儿科患者具有吸引力的疗法。
乌司奴单抗（一种与IL-12和IL-23的p40亚基结合的单克隆抗体）在成人中获准使用，2016年起在加拿大儿童中超说明书使用。加拿大数据显示，抗TNF治疗失败的溃疡性结肠炎患者第52周无类固醇缓解率达44%。克罗恩病方面，加拿大数据表明38.6%患者在第52周达到临床缓解。两项研究均报告良好安全性。
JAK-STAT抑制剂（通过中断细胞内STAT通路磷酸化发挥作用）是首个用于IBD的靶向小分子药物系列。已发表系列研究显示儿童用药有效性和早期安全性数据，最高41.2%患者在52周时实现临床应答和无类固醇缓解。第二项小型研究显示，对类固醇和抗TNF耐药的住院患者结肠切除率有所改善。
针对仅存在于IL-23上的p19的新分子（包括瑞莎珠单抗、米利珠单抗和古塞奇尤单抗）正在成人患者中进行临床试验且数据令人鼓舞。儿科临床试验正在进行中。1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂是另一类正在进行IBD临床试验的新药，奥扎尼莫德正在儿童克罗恩病中进行研究。
随着多种新药和新通路问世，儿科IBD专家将拥有更多治疗选择。关于治疗序贯和定位的数据将愈发重要。针对难治性儿科患者的“多模式”治疗研究（联合使用双生物制剂或生物制剂与小分子药物）也在兴起，为疾病难以控制的患者拓展了治疗选择。
儿童炎症性肠病的治疗目标
儿科IBD的初始治疗目标与成人相似：实现长期无类固醇临床缓解和黏膜愈合，预防远期疾病相关并发症。但儿童还有需要医疗团队特别关注的独特附加目标。
这些附加重点包括：优化身体、青春期和心理发育；通过学业和青春期维持营养和生活质量；鉴于儿童用药周期长，需审慎考虑潜在治疗毒性。这一点尤为重要，因为我们的患者群体发病年龄持续低龄化且治疗日益复杂。
鉴于这些复杂需求，越来越多的人认识到，患有炎症性肠病（IBD）的儿童应在专业的多学科中心接受治疗，这些中心配备有精通IBD的医生、专科护士、营养师及心理健康专家。这种团队协作方式有助于确保儿童及其家庭在整个童年及青春期获得针对IBD的最高质量治疗。
信息来源
原文标题：小儿炎症性肠病治疗的最新进展
作者：尼古拉斯·卡曼，内外全科医学士，澳大利亚皇家内科医学院院士
作者单位：病童医院炎症性肠病中心，消化、肝病与营养科，病童医院（SickKids），多伦多，安大略省；多伦多大学
出版物：第2卷，第1期，2024年春季刊
这篇便于患者理解的文章基于经过同行评审的研究，并保留了原科学出版物中的所有重要发现、统计数据及临床信息。