这篇综述探讨了人们对线粒体如何影响衰老的认知演变。与长期认为线粒体效率决定寿命的观点相反，近期实验室研究表明，破坏线粒体功能反而能延长蠕虫（寿命延长32-87%）、果蝇（寿命延长8-19%）和小鼠（寿命延长15-30%）的寿命。尽管氧化应激衰老理论主导研究数十年，现有证据显示减少抗氧化防御很少缩短寿命，且长寿物种如裸鼹鼠表现出比短寿小鼠更高的氧化损伤。文章强调，亟需开展实地研究以验证这些反直觉的实验室发现。

线粒体与衰老：挑战关于长寿的长期固有观念

目录

• 背景：衰老的线粒体假说
• 研究人员如何研究线粒体与衰老
• 对线粒体假说的主要挑战
• 线粒体功能与长寿：令人惊讶的发现
• 衰老的线粒体假说是否仍然有效？
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性与未解问题
• 给患者的建议
• 来源信息

背景：衰老的线粒体假说

数十年来，科学家认为产生能量的细胞组分——线粒体，是理解衰老的关键。“生命速率”理论提出，寿命由能量消耗速度决定。线粒体假说进一步认为，活性氧（ROS）——能量生成过程中产生的有害分子——会导致累积性损伤，从而驱动衰老过程。

支持该理论的关键证据包括：

• 冷血动物（如果蝇）在降温（代谢率降低）时寿命延长
• 单位组织代谢率较低的大型哺乳动物物种寿命更长
• 长寿突变型蠕虫和小鼠表现出更强的氧化应激抵抗能力
• 饮食限制在减少氧化损伤的同时延长了寿命

到20世纪末，这一理论似乎已牢固确立。研究表明，实验室小鼠的氧化损伤随年龄增长而增加，尤其在线粒体DNA中。寿命较长的物种持续产生的活性氧少于短寿物种。例如，鸟类比体型相似的哺乳动物寿命更长，且线粒体氧化剂产生水平较低。

研究人员如何研究线粒体与衰老

科学家采用多种方法研究线粒体在衰老中的作用，每种方法各有优缺点：

比较研究考察物种间的差异。例如，研究人员比较短寿小鼠与长寿裸鼹鼠（寿命长10倍）的活性氧产生。这些研究发现，尽管裸鼹鼠寿命异常长，但其多个组织实际上显示出更高的氧化损伤。

实验操作直接检验该理论：

1. 通过基因手段减少或增加超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶
2. 使用RNA干扰（RNAi）技术破坏线粒体功能
3. 测量DNA和蛋白质等大分子的氧化损伤

测量氧化损伤存在技术挑战。8-氧代-2'-脱氧鸟苷（oxo8dG）DNA损伤检测根据提取方法可能产生100倍的差异。脂质过氧化测量在MDA-TBARS法与更准确的异前列腺素法之间也存在显著差别。这些技术细节使不同研究之间的比较复杂化。

对线粒体假说的主要挑战

自2000年代初起，多项发现与既定观念相矛盾：

抗氧化实验产生了意外结果：

• 线粒体SOD2减少的小鼠虽有更多DNA损伤和癌症，但寿命正常
• 过表达SOD、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶增强了氧化应激抵抗力，但并未延长小鼠寿命（线粒体过氧化氢酶除外）
• 敲除胞质SOD1确实如预期缩短了小鼠寿命

裸鼹鼠呈现出一个悖论：这些异常长寿的啮齿动物（比体型相似的小鼠寿命长10倍）在多个组织中显示出对蛋白质、脂质和DNA的显著更高的氧化损伤。这直接违背了“较少氧化损伤可实现更长寿命”的假设。

繁殖研究显示出不一致的模式：虽然一些研究发现繁殖期间氧化损伤增加（支持该理论），但其他研究要么未发现变化，要么甚至在高能量繁殖期观察到损伤减少。

线粒体功能与长寿：令人惊讶的发现

突破性实验揭示，破坏线粒体功能实际上可以延长寿命：

在蠕虫（秀丽隐杆线虫）中：

• 发育期间通过RNAi抑制线粒体基因使平均寿命延长32-87%
• 受影响的基因包括复合物I（nuo-2）、复合物III（cyc-1）、复合物IV（cco-1）和复合物V（atp-3）的亚基
• 处理过的蠕虫ATP产量减少40-80%，发育更慢，体型更小
• 抗霉素A（复合物III抑制剂）同样延长了寿命

在果蝇中：

• RNAi敲低线粒体基因使雌性寿命延长8-19%
• 与蠕虫不同，长寿果蝇的ATP水平未降低
• 仅在成年期进行基因抑制在某些情况下仍能延长寿命

在小鼠中：

• mclk1基因表达减少（影响泛醌生产）的小鼠在三种遗传背景下寿命延长15-30%
• 这些小鼠肝脏DNA损伤减少，但生育能力正常

令人惊讶的是，这些延长寿命的效果发生在尽管线粒体功能被破坏的情况下。其机制似乎不同于已知的长寿通路，如胰岛素/IGF信号传导。

衰老的线粒体假说是否仍然有效？

鉴于这些发现，我们必须重新考虑线粒体在衰老中的作用。破坏线粒体功能延长寿命在蠕虫、果蝇和小鼠中的一致模式直接挑战了氧化应激理论。然而，存在重要注意事项：

实验室条件与自然环境截然不同。研究中使用的动物（如在实验室中维持数十年的“野生型”蠕虫）可能与野生种群反应不同。正如作者所警告：“实验室条件下的实验可能对自然界不确定条件下发生的生理过程产生误导。”

新兴技术使得在自然环境中测试这些假设的实地实验成为可能。在进行此类研究之前，我们不应完全抛弃线粒体假说。该理论可能仍能解释衰老的某些方面，特别是在考虑组织特异性效应或与其他衰老机制的相互作用时。

这对患者意味着什么

这些发现对我们如何处理衰老研究和干预具有重要意义：

线粒体、氧化应激和衰老之间的关系比先前认为的更为复杂。简单地增加抗氧化剂或保护线粒体功能可能不会自动延长健康寿命。破坏线粒体延长寿命在多个物种中的意外发现表明，我们需要针对衰老过程的全新方法。

对患者而言，这意味着：

• 抗氧化补充剂可能无法带来预期的抗衰老益处
• 未来的长寿干预可能以意想不到的方式靶向特定线粒体过程
• 研究应聚焦于为何减少线粒体功能有时能延长寿命

研究局限性与未解问题

当前研究存在患者应了解的重要局限性：

测量挑战：评估氧化损伤的技术仍不完善。DNA损伤测量根据方法学可能产生100倍的差异。许多关键研究在报告寿命效应时未测量活性氧产生或氧化损伤。

实验室与自然环境：几乎所有证据来自受控的实验室环境。正如作者强调：“在我们抛弃衰老的线粒体假说之前，需要开展更多针对该假说的实地实验。”

未解决的问题：

1. 为何发育期间的破坏能延长寿命，而成年期的类似破坏却不能？
2. 这些线粒体效应如何与其他长寿通路相互作用？
3. 为何一些抗氧化操作影响寿命，而其他则不影响？

给患者的建议

基于这一不断演变的研究，患者应：

保持现实期望关于针对线粒体或氧化应激的抗衰老干预。线粒体与衰老之间的复杂关系意味着简单的方法（如抗氧化补充剂）可能无法带来显著益处。

关注新兴研究关于线粒体功能，特别是在更自然环境中进行的研究。作者指出：“幸运的是，新兴技术使此类实验比以往任何时候都更可能实现。”

专注于已验证的策略如保持健康体重、定期锻炼和避免吸烟——所有这些都通过既定机制支持线粒体健康。

来源信息

原文标题： 线粒体功能与衰老速率的比较生物学
作者： Steven N. Austad
所属机构： 阿拉巴马大学伯明翰分校生物系
期刊： 整合与比较生物学，第58卷，第3期，第559–566页
DOI： 10.1093/icb/icy068
呈现形式： 来自2018年1月3-7日旧金山整合与比较生物学会年会“黑匣子内部：生命史变异与动物表现的线粒体基础”研讨会
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究