神经退行性疾病领域权威专家、医学博士保罗·马修斯医生深入解析了轴突与神经元丢失如何推动多发性硬化的疾病进展。他系统介绍了颠覆性研究如何将多发性硬化重新界定为神经退行性疾病，并重点探讨了炎症引发直接神经损伤的核心机制。马修斯博士强调，在评估炎症病灶的同时需结合脑容量损失的量化监测，这种综合评估策略能为多发性硬化患者的残疾预后提供更精准的临床判断。
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神经退行性变：多发性硬化症致残的核心驱动因素
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多发性硬化神经退行性变研究历程
医学博士Paul Matthews医生阐述了多发性硬化症认知范式的根本转变。历史上，该病主要被归类为自身免疫性脱髓鞘疾病。Matthews医生及其团队的研究揭示了其显著的神经退行性特征，这项工作重新发现了20世纪早期被忽视的病理学证据。
这一认知转变始于1990至1995年间的观察。蒙特利尔的Doug Arnold医生与Matthews医生团队发现了两个挑战传统认知的关键现象。
轴突缺失的证据
神经退行性变的关键证据来自特定脑化学物质的检测。医学博士Paul Matthews医生指出，他们发现N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平显著降低。这种物质主要（或仅）存在于神经细胞内，而在多发性硬化患者的白质和灰质中均观察到其缺失。
同期研究还发现脑容量显著减少（即脑萎缩），这为广泛神经元损伤提供了宏观证据。Bruce Trapp医生后续发表的里程碑式病理学研究进一步揭示，多发性硬化病灶内的炎症会直接导致轴突损伤与缺失。
灰质损伤
多发性硬化的神经退行性变远超经典白质病灶范围。医学博士Paul Matthews医生强调了Jeroen Geurts医生等人的重要工作，他们的研究表明大脑灰质（包括丘脑和新皮层等关键皮质下结构）存在神经细胞缺失。
白质中的广泛轴突缺失与灰质中的神经细胞死亡共同构成了大脑退变的完整图景。疾病进程既损害传递信号的长轴突，也直接损伤神经细胞胞体。
炎症与神经退行性变的关联
炎症过程是神经退行性变的主要启动因素。Matthews医生阐明，多发性硬化病灶首先通过炎症活动形成，随后慢性炎症及其他因素共同驱动进行性神经退行性变。
医学博士Anton Titov医生主持了关于神经细胞直接损伤的讨论。炎症并非独立于神经退行性变，而是其驱动机制。这一关联对于理解疾病进展和开发有效治疗方案至关重要。
临床意义与预后评估
将多发性硬化认定为神经退行性疾病对预后评估具有深远影响。医学博士Paul Matthews医生指出，MRI显示的炎症病灶数量仅能近似反映残疾程度，而不可逆的轴突和神经细胞缺失程度则为患者远期状况提供了关键独立信息。
这种神经退行性变是残疾进展的直接基础。因此临床评估需超越MRI上的T2炎症病灶，通过脑容量损失评估来理解多数患者的致残主因，这对形成准确的长期预后至关重要。
完整文字记录
医学博士Anton Titov医生： 今天我们探讨多发性硬化的神经退行性变。您和同事的研究实现了认知范式的转变——多发性硬化不仅是一种自身免疫疾病，更是一种伴随显著轴突和神经元缺失的神经退行性疾病。
医学博士Anton Titov医生： 这些关于轴突和神经元缺失的发现有何临床意义？它们如何影响治疗策略和预后评估？
医学博士Paul Matthews医生： 感谢提问！首先要感谢众多患者的贡献。这实际上是一次再发现——轴突缺失甚至神经细胞丢失的证据早见于20世纪早期的病理学文献，但当时过度强调了炎症疾病的脱髓鞘方面。
这一观点在1960年代后被写入教科书成为主导理论。直到1990至1995年间，蒙特利尔的Doug Arnold医生和我们团队注意到两个特殊现象：
首先是发现神经细胞特异性标志物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在多发性硬化患者脑组织中显著减少，这种现象同时存在于白质和灰质区域。其次是观察到与严重神经元缺失相关的脑容量减少和大脑萎缩。
克利夫兰诊所的Bruce Trapp医生在《新英格兰医学杂志》发表的里程碑研究中，通过精妙的神经病理学实验证实：多发性硬化病灶内的炎症过程会直接导致脱髓鞘区域的轴突缺失。
随后Bruce Trapp团队和我们通过病理学证据揭示了更广泛的脑损伤模式，包括大脑灰质损伤。我与同事、Bruce Trapp团队以及阿姆斯特丹自由大学的Jeroen Geurts医生等研究组共同发表的一系列论文，清晰证明了丘脑和新皮层等皮质下结构中存在神经细胞死亡。
医学博士Anton Titov医生： 白质中的轴突缺失与灰质中的神经细胞损伤共同构成了脑退行性变的完整图景。炎症过程直接损伤神经细胞，表明多发性硬化同时影响轴突和胞体。
这与疾病进展时序相符：病灶先由炎症形成，随后慢性炎症及其他因素共同导致进行性神经退行性变。
医学博士Anton Titov医生： 这对患者有何实际意义？我们知道MRI T2加权像显示的炎症病灶数量与残疾程度仅存在粗略相关性，与疾病进展速度也仅大致对应。需要引入独立的补充指标——包括神经细胞胞体和轴突缺失程度的量化数据。
我们确信，不可逆的轴突和神经细胞缺失是多发性硬化残疾进展的直接基础。
医学博士Paul Matthews医生： 因此，当我们审视MRI上的T2炎症病灶时，实际上是在观察神经退行性变的驱动因素。而通过评估神经退行性变本身，我们才能真正探究大多数患者致残的根本原因。