本综述指出，尽管骨肉瘤的生存率在过去30年间未见显著提升，但遗传学认识的深化及免疫疗法的进展正为其治疗带来新的希望。局限性病变患者的5年生存率为60%，而一旦发生转移，这一比例将降至20%。采用标准MAP化疗方案（甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂）的患者中，55%可达到良好反应（肿瘤坏死率≥90%），其中反应良好者的5年生存率可达75%，反应不佳者则为45%。基因检测显示，约25%的患者存在癌症易感基因突变，这为开发靶向治疗方案提供了新的方向。
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骨肉瘤治疗新视野：患者须知
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骨肉瘤简介
骨肉瘤是人类已知最古老的癌症之一，其证据可追溯至南非170万年前的古人类化石，甚至7700万年前的恐龙标本。尽管历史悠久，如今它仍属罕见肿瘤，美国每年仅新增800至900例病例。
这种侵袭性骨肿瘤主要好发于10至30岁的儿童和青少年，在青春期生长高峰期发病率达到顶峰。常见发病部位为骨骼生长活跃区域，如膝关节（股骨远端和胫骨近端）和肩关节（肱骨近端）。约10%的病例发生在60岁以上人群，多与佩吉特骨病相关，可能代表不同的生物学进程。
分期与预后
多数患者最初表现为持续性骨痛，影像学检查提示骨肉瘤可能。确诊需依靠活检，分期则有助于制定手术方案和评估预后。目前主要采用两种分期系统：肌肉骨骼肿瘤学会（MSTS）系统和美国癌症联合委员会-国际抗癌联盟（AJCC-UICC）系统。
约10-15%的新诊断患者在就诊时已发生转移，最常见转移部位为肺部。生存率因疾病范围差异显著：
- 局限性病变： 5年生存率为60%
- 转移性病变： 5年生存率为20%
一项针对2260例高级别骨肉瘤患者的研究显示，治疗前最影响预后的因素为是否存在转移灶以及是否累及轴心骨骼。治疗后影响生存的因素包括手术切除是否彻底以及化疗反应是否良好。
骨肉瘤治疗的演进
骨肉瘤治疗的核心仍是手术切除原发肿瘤。虽然过去根治性截肢是标准方案，如今90%的患者可采用保肢手术，即在完整切除肿瘤后进行骨骼和软组织重建。
在化疗应用之前，80%以上的局限性骨肉瘤患者在2年内死于转移性疾病（主要转移至肺部）。1982年一项具有里程碑意义的随机多中心研究证实了化疗的显著益处：术后未接受化疗的患者2年无进展生存率仅为17%，而接受MAP化疗（大剂量甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂）的患者达到66%。
目前，可切除骨肉瘤的青少年和年轻成年患者的标准化治疗包括：
- 新辅助（术前）MAP化疗
- 手术切除
- 恢复后进行辅助（术后）化疗
对于老年患者，常省略大剂量甲氨蝶呤，因该年龄组毒性反应较高。尝试用异环磷酰胺、依托泊苷或其组合替代多柔比星或顺铂的方案，并未证明优于新诊断患者的MAP方案。
转移性与复发性疾病的治疗
转移性疾病患者的初始治疗与局限性病变相同：新辅助化疗后尽可能切除原发肿瘤和所有转移灶。手术切除所有可见病灶与总生存期的改善相关。
大多数复发性疾病涉及肺转移，需手术切除。常用挽救性化疗方案包括异环磷酰胺和依托泊苷，但手术切除后全身治疗能否改善总生存期，证据仍有限。转移性或复发性疾病的总体生存率极低，长期生存率不足20%。
骨肉瘤遗传学与基因组学
骨肉瘤的遗传易感性早已在李-佛美尼综合征（TP53突变）或遗传性视网膜母细胞瘤（RB1）患者中得到认识。最近一项针对1244例无家族史骨肉瘤患者的研究显示，约25%存在癌症易感基因的致病性胚系突变。
最常见发现包括：
- 1004例患者中4.4%存在TP53突变
- DNA修复基因（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、RAD51、ATM、WRN和RECQL4）中富集的罕见致病变异
- CDKN2A（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A）突变
骨肉瘤基因组呈现极端复杂性，存在广泛拷贝数异常和频繁的抑癌基因破坏。最常见的体细胞突变是TP53，大多数肿瘤呈现TP53失活状态。细胞周期调节因子CDKN2A和RB1的突变也较为常见。
与许多其他癌症不同，骨肉瘤缺乏信号基因的高频激活突变，功能增益主要通过基因扩增和过表达实现。已识别出几个包含可靶向基因的候选通路：
- PI3K-mTOR通路（PIK3CA、MTOR和AKT1）
- 胰岛素样生长因子（IGF）通路（IGF1R）
- 血管内皮生长因子（VEGF）通路（VEGFA和KDR）
- 血小板衍生生长因子（PDGF）通路（PDGFRA）
- 细胞周期通路（CDK4、CCNE1和CCND2）
骨肉瘤的免疫治疗
利用免疫系统治疗骨肉瘤是一种有前景的策略，可能绕过该癌症的基因组复杂性，但迄今为止结果喜忧参半。
骨肉瘤的免疫治疗可追溯至1891年，William Coley报告使用热灭活细菌毒素（科利毒素）获得肿瘤反应。回顾性分析提示其对骨肉瘤患者有益。
近期，在随机3期研究中测试了米法莫肽（胞壁酰三肽），一种卡介苗的合成衍生物。初始报告显示无益处，但后续数据表明在化疗基础上加用米法莫肽可将6年总生存率从70%提高至78%。这一适度改善缺乏明确统计学意义，导致FDA于2007年拒绝批准，但欧洲药品管理局于2009年予以批准。
干扰素α免疫治疗研究显示76%的3年无事件生存率，但治疗组间无显著差异。免疫检查点抑制剂活性有限，早期试验中客观缓解率为5-10%。
靶向特定抗原的CAR T细胞疗法和采用重组T细胞受体的过继细胞疗法显示一定前景，一例骨肉瘤患者接受靶向黑色素瘤相关抗原A3（MAGE-A3）的CD4+ T细胞治疗后获得4个月客观反应。
对患者的临床意义
本研究为骨肉瘤患者提供了几点重要启示：
- 基因检测可能识别约25%患者的易感突变，有助于家族风险评估和未来治疗策略制定
- 骨肉瘤的极端遗传复杂性意味着基于个体肿瘤遗传学的个性化治疗策略日益重要
- 患者来源异种移植（PDX）等新技术可能最终实现临床应用前对个体患者肿瘤的靶向治疗测试
- 尽管免疫治疗结果迄今不尽如人意，但改变肿瘤微环境的联合方法可能提高疗效
研究局限性
本综述指出当前骨肉瘤研究的几个局限性：
- 骨肉瘤罕见性使大型临床试验难以开展
- 骨肉瘤遗传异质性使靶向治疗开发复杂化
- 许多有前景的临床前发现尚未转化为临床成功
- 免疫治疗方法受不利肿瘤微环境条件限制
- 实施个性化医疗仍面临实际挑战，包括获取足够肿瘤样本和实现临床相关基因分析的快速周转
患者建议
基于本全面综述，骨肉瘤患者应考虑：
- 寻求全面基因检测： 胚系检测（遗传性癌症易感性）和肿瘤基因谱分析均可为治疗决策和家族风险评估提供有价值信息
- 讨论所有治疗选项： 包括标准MAP化疗、手术方法（尽可能保肢）以及潜在的临床试验机会
- 考虑专科中心： 在肉瘤治疗经验丰富的中心就诊可能改善预后
- 探索临床试验： 鉴于数十年生存率进展有限，参与新靶向治疗或免疫治疗的临床试验可能提供新机会
- 要求肿瘤反应评估： 新辅助化疗后肿瘤坏死百分比（≥90%表明反应良好）提供重要预后信息
- 长期随访： 定期监测复发和管理潜在长期治疗副作用至关重要
来源信息
原文标题： 骨肉瘤治疗新视野
作者： Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., 和 Lee J. Helman, M.D.
出版物： 《新英格兰医学杂志》，2021年11月25日
DOI： 10.1056/NEJMra2103423
本文基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，以患者和照护者易于理解的语言呈现，同时保留了所有原始数据、统计数据和发现。