下一代乳腺癌治疗：转移性激素受体阳性疾病的新型口服疗法

目录

• 引言：理解乳腺癌的内分泌治疗
• 乳腺癌耐药机制的形成
• ESR1突变：耐药性的关键驱动因素
• 新型激素疗法与临床机遇
• 现有选择性雌激素受体降解剂（SERDs）
• 未来方向与持续研究
• 对患者的意义
• 研究局限性与注意事项
• 信息来源

引言：理解乳腺癌的内分泌治疗

内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的基础治疗策略，这类乳腺癌占所有新发病例的近80%。这些肿瘤表达雌激素受体α（ERα），其生存和增殖依赖雌激素介导的生长信号。现有内分泌治疗通过不同机制阻断雌激素信号传导：或减少雌激素生成，或干扰雌激素与受体结合。

主要治疗类别包括芳香化酶抑制剂（AIs，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦），可阻断雄激素在非卵巢组织中转化为雌激素。对绝经后女性，AIs能有效降低全身雌激素水平。选择性雌激素受体调节剂（SERMs，如他莫昔芬）可竞争性结合雌激素受体（ER），并产生组织依赖性效应。选择性雌激素受体降解剂（SERDs，如氟维司群）则兼具阻断ER活性和促进其细胞内降解的双重作用。

这些治疗可联合或不联合卵巢抑制用于绝经前女性。使用促黄体生成素释放激素激动剂进行卵巢抑制，可降低年轻女性循环雌激素水平，从而在AI比他莫昔芬更具优势时启用AI治疗。对高风险早期乳腺癌，卵巢抑制联合标准辅助治疗可改善无病生存期。

乳腺癌耐药机制的形成

在转移性乳腺癌（MBC）中，ER+肿瘤通常初始对内分泌治疗有反应，但最终会因耐药机制的出现而进展。对ET的反应取决于患者是否存在内在或获得性内分泌耐药驱动因素。获得性耐药出现于初始治疗反应后（通常治疗6个月以上），而内在耐药性乳腺癌可能完全无反应（通常治疗不足6个月）。

研究人员已识别出两大类耐药机制：ER介导的信号传导和ER非依赖性致癌信号传导。ER介导的耐药涉及配体非依赖性信号传导，即在无雌激素情况下仍促进肿瘤增殖。ER非依赖性耐药则通过完全绕过正常内分泌调节转录途径的致癌信号通路发生。

这些耐药通路并非孤立运作——它们之间存在显著的细胞内通讯，使治疗耐药性更趋复杂。虽然我们分开理解这些机制，但它们在癌细胞内部存在广泛互动。仅约10%的耐药病例涉及ER表达的完全丧失，这意味着即使出现耐药，雌激素受体在大多数患者中仍是可行的治疗靶点。

ESR1突变：耐药性的关键驱动因素

雌激素受体1（ESR1）基因突变是ER+转移性乳腺癌中一种特别重要的获得性内分泌耐药机制。这些突变在原发性乳腺癌中罕见（新发转移性肿瘤中少于1%），但在治疗后变得常见。辅助AI治疗后复发的癌症中，ESR1突变见于4-8%的病例；而在转移性环境中接受AI治疗后，约20-40%的肿瘤会出现ESR1突变。

最常见的ESR1突变是Y537S（见于14-21%的病例）和D538G（见于32-36%的病例）。其他几种发生率较低的激活突变也与耐药相关，包括Y537C、E380Q、S463P等。对转移性乳腺癌系列循环肿瘤DNA的研究显示，这些肿瘤中存在相对频繁的多克隆突变负荷和高水平的遗传异质性。

ESR1突变影响雌激素受体的配体结合域，将其稳定在活性构象中，促进共激活因子结合，并在无雌激素情况下上调ER信号转导。配体结合域的生化变化导致对治疗性配体（包括SERMs和SERDs）的亲和力降低，以及对蛋白水解降解的稳定性增强。不同突变赋予不同的耐药模式——Y537S对内分泌治疗耐药性更强，而D538G则具有更强的转移潜力。

ESR1融合（ESR1-fus）是罕见但显著的改变，完全消除了配体结合域，并通过组成性ER转录活性驱动内分泌治疗耐药。这些融合事件可能使肿瘤对大多数当前和下一代靶向配体结合域的ETs产生耐药，且可能被低估，因为许多断点位于内含子中，常规基因检测难以捕获。

新型激素疗法与临床机遇

由于ER信号传导继续以配体非依赖性方式受致癌信号转导调控，靶向ER仍是管理ER+乳腺癌的基石，尽管耐药性可能出现。这一认识推动了对新型内分泌治疗的极大兴趣，特别是那些对ESR1突变仍保持活性的药物。多种下一代ET药物正处于临床开发中，代表了不同的治疗策略。

研发管线包括众多口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs），旨在克服氟维司群需肌肉注射的限制。这些包括elacestrant（RAD1901）、amcenestrant（SAR439859）、camizestrant（AZD9833）等，目前正处于转移性、辅助和新辅助治疗环境的不同临床试验阶段。

其他新型方法包括lasofoxifene（一种SERM）、bazedoxifene（一种SERM/SERD混合体）、H3B-6545（一种选择性雌激素受体共价拮抗剂）等。这一多样化管线代表了克服晚期乳腺癌内分泌耐药的多种创新策略。

现有选择性雌激素受体降解剂（SERDs）

氟维司群是首个具有临床影响力的SERD，已被纳入ER+转移性乳腺癌的标准治疗。它通过抑制核转位拮抗ER转录活性，通过泛素-蛋白酶体途径促进周转，并诱导构象变化下调ER信号传导。在既往接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌中，临床试验证明，每月500 mg剂量的氟维司群相比250 mg剂量可改善无进展生存期和总生存期。

FALCON试验显示，在未接受过治疗的晚期乳腺癌中，氟维司群相比阿那曲唑具有更长的无进展生存期（16.6个月对比13.8个月），因此在一线治疗中获得批准。由于ESR1突变是芳香化酶抑制剂获得性耐药的重要机制，且这些患者可能保留对SERDs的部分敏感性，转移性乳腺癌治疗中内分泌治疗线的排序成为重要临床考量。

关于ESR1突变如何影响氟维司群敏感性的研究结果存在矛盾。实验室研究表明，ESR1突变乳腺癌模型对氟维司群存在相对（剂量相关）耐药性，需要10至50倍更高药物浓度来抑制ER信号传导和肿瘤生长。然而，临床研究在氟维司群对ESR1突变转移性乳腺癌的有效性方面显示出不一致的结果。

SoFEA和EFECT试验的合并分析比较了AI进展后转移性乳腺癌中氟维司群与依西美坦的效果。结果显示，在依西美坦组的ESR1突变患者中，无进展生存期（2.4个月对比4.8个月）和1年总生存期显著更差。然而，接受氟维司群治疗的ESR1突变和ESR1野生型转移性乳腺癌具有相似的无进展生存期（3.9个月对比4.1个月）和1年总生存期。

未来方向与持续研究

新型内分泌治疗中最有希望的发展来自口服SERDs，旨在克服氟维司群的药理学限制，同时保持对ESR1突变肿瘤的疗效。最近III期EMERALD试验的结果显示，在既往内分泌治疗进展后的ER+转移性乳腺癌中，口服SERD elacestrant相比标准抗雌激素疗法改善了结局。

该试验特别显示了在ESR1突变患者中的益处，突显了这些药物解决主要治疗耐药机制的潜力。其他口服SERDs在实验室研究和早期临床试验中均显示出前景，表明这类药物可能显著扩展晚期激素受体阳性乳腺癌患者的治疗选择。

随着这些下一代内分泌治疗的临床数据持续积累，重要问题将涉及治疗选项的最佳排序，以及肿瘤的基因组和分子特征如何影响药物反应。研究人员特别关注如何识别从特定治疗中获益最多的患者群体，以及如何将这些新型药物与已建立的靶向治疗（如CDK4/6抑制剂）最佳结合。

对患者的意义

对转移性激素受体阳性乳腺癌患者而言，这些进展代表了更有效治疗选择的重大希望，特别是在常规治疗耐药后。认识到ESR1突变在许多患者中驱动耐药性，促进了针对这一机制的靶向方法发展。

对患者的关键影响包括：

• 更多治疗选择：新型内分泌治疗药物（NETs）的研发意味着当现有治疗失效时，患者可能拥有更多潜在选项
• 口服给药：许多新药采用口服而非注射方式，提升了用药便利性与生活质量
• 个体化方案：了解肿瘤突变状态（特别是ESR1基因）有助于指导治疗选择
• 克服耐药性：这些新药经专门设计，即使在传统内分泌治疗失效时仍能发挥作用

患者应与肿瘤科医生讨论是否可通过肿瘤基因检测（组织活检或液体活检）辅助治疗决策，尤其当既往接受过芳香化酶抑制剂治疗且出现疾病进展时。

研究局限性与注意事项

虽然新型内分泌治疗的发展代表重大进展，但仍存在若干局限性与注意事项。关于ESR1突变与治疗反应的研究有时显示实验室研究与临床试验结果存在矛盾，表明其关联具有复杂性，可能还取决于突变存在之外的其他因素。

此外，由于ESR1融合事件的发现时间相对较近，其完整临床意义尚未明确，现有基因检测方法可能会漏检这些变异。这些新药与现有治疗（如CDK4/6抑制剂）的最佳序贯方案仍需通过更多临床研究确定。

本文讨论的新药多数仍处于临床试验阶段且未广泛普及。对这些治疗感兴趣的患者可能需要寻找临床试验机会，或等待监管批准与保险覆盖决定。与所有癌症治疗相同，个体反应存在差异，并非所有患者都能从这些新疗法中同等获益。

信息来源

原文标题：新一代选择性雌激素受体降解剂及其他新型内分泌疗法在转移性激素受体阳性乳腺癌治疗中的当前与新兴作用

作者：Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

出版物：Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022年, 第14卷: 1–25页

DOI：https://doi.org/10.1177/17588359221113694

本篇患者友好型文章基于发表于科学医学期刊的同行评审研究，在保留原始研究所有关键发现、数据点和临床意义的同时，致力于将复杂的科学信息转化为通俗易懂的语言。