本综述重点回顾了过去十年间黑色素瘤治疗领域的重大进展，揭示了免疫疗法与靶向治疗如何从根本上改善晚期患者的预后。文章系统分析了外科手术在保证疗效的同时向微创化发展的趋势，并详细探讨了联合治疗方案如何使缓解率突破50%、显著延长患者生存期。如今，患者拥有多种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗选择，不仅能有效控制脑转移，还可实现长期疾病稳定——这与十年前缺乏有效系统性治疗手段的局面形成鲜明对比。
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黑色素瘤治疗最新突破：患者须知
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引言：十年变革之路
全球黑色素瘤发病率持续攀升，但治疗格局已发生根本性转变。过去十年间，得益于重大科学突破，晚期黑色素瘤的死亡率显著下降。
对黑色素瘤的深入研究揭示了免疫系统对抗癌症的机制，使免疫疗法成为癌症治疗的重要支柱。回顾2004年，尚无系统性疗法被证实能延长黑色素瘤患者生存期；如今，患者已拥有至少四种免疫疗法和三种靶向疗法选择，可显著提升总体生存率与无进展生存期。
本文综述黑色素瘤治疗的最新进展，涵盖分期标准演变、手术技术优化，以及针对高风险和晚期病例的系统性治疗突破。
黑色素瘤分期：精准度提升
美国癌症联合委员会第八版（AJCC-8）黑色素瘤分期系统标志着精准医学的重要进步。该体系基于超过46,000例接受现代外科手术（含前哨淋巴结活检）患者的临床数据。
新分期系统保留传统TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分类框架，但通过细化各类别间的交互关系，显著提升了分期判断的准确性。前哨淋巴结状态的纳入大幅改善了预后评估，使医生能更精确区分淋巴结阴性与阳性病例。
原发灶特征（包括浸润深度、溃疡范围及核分裂率）有助于评估淋巴结转移风险。未来的分期系统将不再依赖完全淋巴结清扫，因为当前临床实践已基于其侵入性而避免对多数患者实施该操作。
黑色素瘤分子特征
分子分析在黑色素瘤诊疗中日益重要，尽管现行AJCC-8分期系统尚未整合分子特征。基因表达谱的回顾性研究表明，该技术能优化预后判断并提高前哨淋巴结阳性的预测准确性。
基因表达谱有助于筛选需接受前哨淋巴结活检或辅助系统性治疗的患者，但其临床应用仍需前瞻性研究验证。分子评估还揭示，黑色素瘤是实体瘤中突变负荷最高的癌种之一。
这种高突变负荷被认为是宿主免疫反应新抗原的来源，并可能预测免疫疗法的疗效。虽然黑色素瘤中多数突变为不驱动癌症发展的"乘客突变"，但若干"驱动突变"已成为药物靶点，彻底改变了治疗策略。
约50%的黑色素瘤存在BRAF突变，导致细胞信号通路持续激活。这一发现使BRAF成为当前已获批靶向疗法的主要作用目标。其他基因组亚型包括RAS突变（约28%）、NF1突变（约14%）和三野生型（三者均无突变）。
确诊III期或IV期黑色素瘤时应进行BRAF检测，以评估患者能否从靶向治疗中获益。
手术治疗：微创技术应用
超过90%的黑色素瘤患者属于局部或区域性疾病，手术仍是其主要治疗手段。现行标准手术方案的侵入性显著降低、并发症减少，同时保持了同等或更优的精准度和疗效。
历史上手术方式较为激进，包括原发灶5厘米切缘切除和预防性区域淋巴结清扫。对这些广泛手术必要性的质疑推动了前瞻性随机临床试验，探索更保守的手术方案。
基于临床试验证据，原发灶切除的安全边界逐步收窄：
- 薄型黑色素瘤（＜2毫米）：切缘从2厘米缩减至1厘米
- 中型厚度黑色素瘤（1-4毫米）：证实2厘米切缘安全
- 厚型黑色素瘤（＞2毫米）：证实2厘米切缘安全
正在进行的MelMarT-II试验正在比较T2b期及以上黑色素瘤1厘米与2厘米切缘的效果，以进一步确认缩小切缘的安全性。
择期淋巴结清扫（对无临床可检测区域转移患者实施）已被前哨淋巴结活检取代。该技术仅切除直接引流淋巴结，避免了对多数患者的完全淋巴结清扫。
这一变革显著降低了淋巴水肿等并发症的发生率，并提高了分期准确性。初期所有前哨淋巴结阳性患者均接受补充淋巴结清扫，但两项重大试验证实了淋巴结观察作为替代方案的安全性。
当前标准实践采用根据肿瘤厚度选择1-2厘米切缘的广泛切除，配合淋巴绘图与前哨淋巴结活检。多数前哨淋巴结转移患者可选择定期超声监测替代补充淋巴结清扫。
这一实践变革未增加局部或区域复发风险，并大幅减少了接受扩大手术的患者数量。未来的改进可能涉及整合临床变量与分子标志物的预测模型，以精准筛选需接受前哨淋巴结活检的患者。
检查点免疫疗法：治疗革命
癌症免疫疗法的重大突破聚焦于抑制性受体或免疫检查点，包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白1（PD-1）。该领域先驱Allison博士与本庶佑博士因此荣获诺贝尔奖。
这些基础科学发现的临床转化重塑了黑色素瘤及多数实体瘤的治疗标准。CTLA-4在淋巴组织中负向调控T细胞活化，而PD-1通路促进T细胞耐受，是慢性炎症组织（包括肿瘤）中T细胞耗竭的标志。
联合检查点抗体疗法彻底改变了晚期黑色素瘤患者的结局。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗实现53%的应答率，现已成为多数晚期黑色素瘤患者免疫治疗的标准方案。
短短三年间，晚期黑色素瘤治疗发生巨大转变：
- 从伊匹木单抗单药10%的应答率与有限生存获益
- 发展为检查点联合疗法超过50%的应答率与显著生存改善
- 约10%的患者治疗后无需进一步抗黑色素瘤治疗
检查点免疫疗法可诱导包括脑部在内的所有器官的黑色素瘤消退。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在57%的脑转移（最大径≤3厘米）患者中实现颅内应答（完全/部分消退或脑转移稳定≥6个月）。
其他内脏部位的客观应答率达56%。检查点联合疗法可能增加免疫介导的副作用，但可通过调整剂量、使用糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子抗体进行管理。
尽管检查点阻断改善了多数患者的生存，仅少数达到完全缓解或治愈。耐药机制可能通过JAK1/2细胞因子信号通路突变或β2微球蛋白表达降低形成，从而减弱免疫系统对癌细胞的识别。
联合检查点疗法的显著成功革新了黑色素瘤治疗，但对于BRAF突变患者，免疫疗法与靶向疗法的最佳序贯方案仍需进一步探索。
BRAF突变靶向治疗
2011年，维莫非尼成为FDA批准的首个黑色素瘤BRAF靶向药物，基于其48%的应答率及相比达卡巴嗪化疗降低63%的死亡风险。
虽然维莫非尼初始应答快速且具有临床意义，但因耐药性快速发展，无进展生存期仅5.3个月。BRAF与MEK联合抑制可应对此耐药机制，现已成为黑色素瘤靶向治疗的标准方案。
显著改善预后的治疗组合包括：
- 达拉非尼+曲美替尼
- 维莫非尼+考比替尼
- 恩考芬尼+比尼替尼
这些组合相比BRAF抑制剂单药延长了无进展生存期和总生存期，应答率超过60%，完全缓解率达10-18%。
最新研究表明，阿特珠单抗（抗PD-L1免疫疗法）联合维莫非尼与考比替尼，相比单纯靶向联合疗法进一步改善了无进展生存期。BRAF+MEK靶向治疗可实现持续数年的疾病控制，但获得性耐药仍是主要局限。
临床实践中，靶向治疗通常作为高肿瘤负荷症状患者的一线方案，因其应答速度常快于免疫疗法。多数晚期BRAF突变黑色素瘤患者最终会接受靶向与免疫联合治疗。
其他靶向疗法
KIT基因突变常见于特定黑色素瘤亚型：
- 黏膜黑色素瘤：39%突变频率
- 肢端黑色素瘤（掌跖甲床）：36%突变频率
- 慢性日光损伤皮肤：28%突变频率
这些突变会激活细胞内信号通路。酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼对KIT突变黑色素瘤有效，应答率53%，无进展生存期3.9个月。但伊马替尼对KIT扩增型黑色素瘤无效。
抗PD-1检查点免疫疗法对黏膜黑色素瘤具有活性，缓解率为20%。与抗CTLA-4免疫疗法联合使用时，缓解率提高至37%，中位无进展生存期为6个月。
其他驱动突变未来可能为特定亚群的黑色素瘤患者带来靶向药物，从而扩展具有较少见突变谱患者的治疗选择。
术后辅助治疗
辅助治疗指在初次手术后进行的额外治疗，以降低癌症复发风险。对于高风险黑色素瘤患者，已有多种方案显示出显著益处。
使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进行PD-1阻断已成为切除后III期黑色素瘤的标准辅助治疗。CheckMate 238试验显示，纳武利尤单抗的无复发生存期显著长于伊匹木单抗。
类似地，KEYNOTE-054试验表明，在切除的III期黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗与安慰剂相比显著延长了无复发生存期。3.5年时，帕博利珠单抗组的无复发生存率为59.8%，而安慰剂组为41.4%。
对于BRAF突变黑色素瘤患者，COMBI-AD试验评估了达拉非尼联合曲美替尼作为切除后III期黑色素瘤的辅助治疗。结果显示，联合治疗组的复发概率比安慰剂组低53%，死亡风险低43%。
五年随访显示，联合治疗组52%的患者保持无复发，而安慰剂组为36%。BRAF和MEK联合抑制现已成为III期BRAF突变黑色素瘤的标准辅助治疗选择。
PD-1阻断以及BRAF和MEK联合抑制在切除的IIIB期、IIIC期和IV期黑色素瘤中均具有明确益处。尽管这两种方法之间尚无直接比较数据，但两者均为预防黑色素瘤复发的重要进展。
结论与未来方向
过去十年中，黑色素瘤的治疗格局经历了一场革命，从没有系统性疗法能提供生存获益的时代，发展到拥有多种有效选择的今天。免疫疗法与靶向治疗的整合彻底改变了晚期患者的预后。
手术方法在保持疗效的同时更加微创，分期系统的精确性也显著提高。检查点免疫疗法和BRAF靶向疗法的发展为以往选择有限的患者带来了新希望。
尽管取得这些进展，挑战依然存在。晚期黑色素瘤的治愈率虽有所提高，但对许多患者而言仍然较低。研究人员继续致力于理解耐药机制并制定应对策略。
未来的方向包括优化治疗顺序、开发更好的生物标志物以预测治疗反应和副作用，以及将有效治疗扩展到对当前疗法反应较差的黑色素瘤亚型，如黏膜和葡萄膜黑色素瘤。
黑色素瘤治疗的进展为整体癌症治疗提供了范例，展示了如何将基础科学发现转化为临床实践，从而显著改善患者预后。
来源信息
原文标题：黑色素瘤治疗的最新进展
作者：Brendan D. Curti, M.D., 和 Mark B. Faries, M.D.
出版物：《新英格兰医学杂志》，2021年6月10日
DOI：10.1056/NEJMra2034861
这篇患者友好型文章基于《新英格兰医学杂志》的同行评审研究，完整保留了原始科学出版物中的所有重要发现、数据点和临床意义。