本综述探讨了五种实验性策略，旨在通过冷冻卵巢组织在癌症治疗后安全恢复生育能力，并重点消除癌症复发风险。尽管卵巢组织移植已在全球实现超过200例成功分娩，成功率介于26%至42%之间，但重大安全隐患依然存在——尤其对于血癌（如白血病）患者，其卵巢组织中可能潜伏高达50%的癌细胞。所综述的技术均处于实验阶段，包括体外卵母细胞成熟、人工卵巢构建、组织净化、异种移植及干细胞疗法。这些方法虽展现出应用潜力，但在投入临床前仍需进一步深入研究。
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癌症治疗后安全恢复生育能力：卵巢组织冷冻新技术探索
目录
- 引言：卵巢组织冷冻的潜力与挑战
- 研究方法
- 五项实验性安全策略
- 卵母细胞体外成熟技术
- 人工卵巢构建
- 癌细胞清除技术
- 异种移植实现卵母细胞成熟
- 干细胞源性卵子发生
- 对癌症患者的临床意义
- 当前局限与挑战
- 患者与医生建议
- 信息来源
引言：卵巢组织冷冻的潜力与挑战
卵巢组织冷冻保存已成为一项成熟的生育力保护技术，特别适用于青春期前女童及需立即接受癌症治疗的患者。该技术通过在化疗或放疗前切除并冷冻卵巢组织，有效规避治疗对生育能力的潜在损害。目前全球已有超过200例通过移植冷冻卵巢组织成功分娩的案例。
主要研究数据显示出令人鼓舞的成功率：一项欧洲多中心研究报道移植后活产率达26%，另一项研究则显示分娩成功率高达41.6%。这些成果促使美国生殖医学学会和欧洲人类生殖与胚胎学学会将其列为常规临床技术而非实验性操作。
然而安全隐患依然存在。冷冻保存的卵巢组织可能含有转移的癌细胞，移植后存在癌症复发风险。虽然实体瘤的风险相对较低，但血源性恶性肿瘤（如白血病）患者的卵巢组织癌细胞检出率高达50%。
即使微小的复发风险也值得重视，这推动了新技术研发。本文系统综述五种实验性策略，这些方法有望为癌症患者提供更安全的生育能力恢复方案。
研究方法
本研究严格遵循系统综述与荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，方案已在PROSPERO平台注册（CRD42020197284）。研究团队于2021年7月8日检索MEDLINE、EMBASE和Cochrane图书馆三大数据库，采用专业检索策略筛选与卵巢组织冷冻相关的文献。
纳入标准包括：针对癌症患者使用冷冻卵巢组织恢复生育力的原始研究、涉及人类卵巢组织实验、2000年1月至2021年7月间发表的英文文献。两位研究者使用Rayyan QCRI软件独立筛选文献，分歧通过讨论或第三方仲裁解决。
从初始检索到的12,722条记录中，经过去重和筛选，最终31项研究符合纳入标准，时间跨度为2004至2021年，按五种安全策略进行分类评估。
五项实验性安全策略
本研究识别出五种正在开发中的实验性方法，旨在安全利用冷冻卵巢组织恢复生育能力：
- 卵母细胞体外成熟（IVM）：实验室分离并培育卵子，通过IVF技术实现受孕
- 人工卵巢构建：建立生物支架承载纯化后的卵泡
- 清除技术：彻底清除卵巢组织中的癌细胞
- 异种移植：通过动物宿主培育人类卵母细胞
- 干细胞卵子发生：利用干细胞技术生成新卵子
这些策略均处于实验阶段，尚未进入临床试验，需要进一步研究验证其安全性和有效性。相关伦理问题，特别是异种移植和干细胞技术方面，也需深入探讨。
卵母细胞体外成熟技术
IVM技术通过实验室环境培育未成熟卵子，成熟后经IVF技术受精，完全避免组织移植带来的癌细胞风险。目前主要采用三种卵母细胞采集方式，重点关注适用于已冷冻卵巢组织的方法。
Telfer团队2008年开发的两步培养系统实现了卵泡激活和分离培养的重大突破。McLaughlin团队2018年进一步优化为多步培养系统，成功获得可用于受精的MII期卵母细胞。但研究发现体外成熟卵母细胞存在极体异常、卵丘扩张不足等问题。
三维藻酸盐基质培养技术显示出更好的卵泡支持效果，能促进卵母细胞成熟并改善激素分泌功能。
人工卵巢构建
该技术通过构建生物支架支持卵泡发育，同时消除癌细胞风险。研究人员测试了纤维蛋白、琼脂糖、基质胶等多种材料，其中纤维蛋白基质的结构和硬度最接近人类卵巢组织。
脱细胞人类卵巢皮质为支架构建提供了新思路，通过去除捐赠组织的细胞成分，保留细胞外基质框架。这种方法既能提前筛查癌细胞，又能优化卵泡发育环境，但构建功能完整的人工卵巢仍面临重大技术挑战。
癌细胞清除技术
清除策略旨在去除卵巢组织中的癌细胞同时保留健康卵泡，具体包括：
- 物理分离法：利用细胞大小密度差异进行分离
- 化学处理法：使用选择性抗癌制剂
- 免疫学方法：采用特异性抗体靶向癌细胞
- 光动力疗法：通过光敏化合物消灭癌细胞
主要挑战在于彻底清除癌细胞的同时保持卵泡活性，当前检测技术尚无法确保完全清除微小病灶。
异种移植实现卵母细胞成熟
该技术将人类卵巢组织移植到免疫缺陷动物体内，利用宿主生理环境培育卵母细胞。虽然研究表明人类组织能在小鼠体内存活发育，但成熟效率较低，且存在伦理争议和跨物种感染风险。
干细胞源性卵子发生
这项革命性技术试图通过干细胞（包括胚胎干细胞、iPSCs和卵巢干细胞）生成新卵子，彻底避免组织移植风险。iPSCs技术尤其值得关注，它能通过患者自体细胞重编程获得遗传匹配的卵母细胞。
然而卵子发生的分子机制尚未完全阐明，表观遗传异常和染色体错误风险是需要解决的关键问题。
对癌症患者的临床意义
这些新技术为癌症幸存者，特别是血癌患者提供了新的希望。目前卵巢组织移植前需经过严格筛查，但现有检测方法存在局限性，无法完全排除微转移风险。
建议患者在专业生育中心进行多学科评估，特别是高风险患者应充分了解可选方案。虽然这些新技术尚未临床应用，但了解研究进展有助于未来决策。
当前局限与挑战
所有策略均面临重大挑战：IVM效率低下、人工卵巢构建困难、清除技术难以兼顾彻底性与安全性、异种移植存在伦理障碍、干细胞技术基础研究不足。此外还存在样本量小、个体差异大、长期数据缺乏等问题。
患者与医生建议
1. 卵巢组织冷冻仍是重要生育力保存选择，特别是青春期前患者
2. 血癌患者应了解移植风险，考虑多种保存方案
3. 移植手术应在经验丰富的中心经多学科评估后实施
4. 患者应对新技术保持合理预期
5. 研究人员应优先解决技术瓶颈和伦理问题
6. 需要加强跨学科合作和资金投入
信息来源
原文标题：安全使用冷冻卵巢组织恢复癌症后生育力的策略：系统综述
作者：Lotte Eijkenboom, Emma Saedt, Carlijn Zietse, Didi Braat, Catharina Beerendonk, Ronald Peek
出版物：RBMO第45卷第4期2022年
注：本文基于同行评审研究，在保持科学准确性的基础上进行了患者友好型改编。