这项综合性研究对4915名高度活动性复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者进行了自体造血干细胞移植（AHSCT）与三种多发性硬化药物的疗效对比。在5年随访期内，AHSCT组的年复发率显著低于芬戈莫德组（0.09 vs 0.20），略低于那他珠单抗组（0.08 vs 0.10），且残疾改善率显著更高。值得注意的是，尽管与奥瑞珠单抗的对比随访时间较短（仅3年），AHSCT在所有疗效指标上均表现出与之相当的临床效果。
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干细胞移植与多发性硬化症药物：患者须知
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引言：了解治疗方案
自体造血干细胞移植（AHSCT）是针对高活性多发性硬化症的一种强效治疗方法，通过使用患者自身的干细胞重置免疫系统。治疗过程首先通过化疗抑制免疫系统，随后移植预先采集的干细胞，以重建一个可能不再攻击神经系统的新免疫系统。
该疗法存在显著风险，包括0.3%至2%的治疗相关死亡率，不过近年来随着患者筛选更严格和治疗中心经验增加，这一风险已有所降低。本研究旨在比较AHSCT与三种已确立的多发性硬化症药物：中等疗效的芬戈莫德，以及高效药物那他珠单抗和奥瑞珠单抗。
了解AHSCT与这些高效药物的疗效差异，对高活性复发缓解型多发性硬化症患者和医生制定治疗决策至关重要。这项研究是迄今最全面的比较之一，纳入了全球多家专业中心近5000名患者的数据。
研究设计与方法
这项观察性研究采用复杂统计方法模拟临床试验，以公平比较AHSCT与三种药物。数据收集自2006年5月至2021年12月，涵盖六个开展AHSCT项目的多发性硬化症专业中心，以及参与MSBase国际注册的27个国家94个中心。
研究共纳入4915名复发缓解型多发性硬化症患者，分别接受AHSCT（167例）、芬戈莫德（2558例）、那他珠单抗（1490例）或奥瑞珠单抗（700例）治疗。所有患者均接受至少两年随访，并多次进行残疾评估。研究人员采用倾向评分匹配这一统计技术，确保各比较组的临床特征相似，从而提高结果的可比性。
各中心的AHSCT操作遵循特定方案。患者通常接受环磷酰胺化疗（2-4.5 g/m²）联合粒细胞集落刺激因子以动员干细胞，采集后冷冻保存。约三分之一患者的干细胞经过CD34筛选纯化。移植预处理方案包括：
- BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）
- 布硫芬联合环磷酰胺
- 环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白
药物组患者接受标准剂量：芬戈莫德（每日口服0.5毫克）、奥瑞珠单抗（每6个月静脉注射600毫克）或那他珠单抗（每4周静脉注射300微克）。研究人员分析了年化复发率、无复发状态以及扩展残疾状态量表（EDSS）评分变化等结果。
患者特征
匹配前，AHSCT组患者通常更年轻且残疾程度更高。经统计匹配后，各组基线特征达到良好平衡：
匹配组包括：
- AHSCT vs 芬戈莫德： 144名AHSCT患者 vs 769名芬戈莫德患者
- AHSCT vs 那他珠单抗： 146名AHSCT患者 vs 730名那他珠单抗患者
- AHSCT vs 奥瑞珠单抗： 110名AHSCT患者 vs 343名奥瑞珠单抗患者
所有组中女性占比65-70%，平均年龄35.3至37.1岁，病程7.9至8.7年，EDSS评分3.5至3.9（中度残疾）。治疗前一年复发次数为0.77-0.86次，表明疾病处于高活动状态。
AHSCT患者接受的预处理强度不一：26%为高强度，29%为中等强度清髓性，38%为中等强度淋巴清除性，7%为低至中等强度方案。
主要发现：治疗比较
研究揭示了AHSCT与三种药物在疗效上的显著差异：
AHSCT vs 芬戈莫德（5年随访）
AHSCT疗效显著优于芬戈莫德。AHSCT组年化复发率显著更低：0.09（标准差0.30）对比芬戈莫德组的0.20（标准差0.44），降幅达55%，差异具有高度统计学意义（P < 0.001）。
复发风险比为0.26（95%置信区间0.18-0.36），意味着AHSCT患者的复发风险降低74%。虽然两组残疾恶化风险相近（风险比1.70；95%置信区间0.91-3.17），但AHSCT组残疾改善机会显著更高（风险比2.70；95%置信区间1.71-4.26）——几乎是芬戈莫德的三倍。
AHSCT vs 那他珠单抗（5年随访）
AHSCT疗效略优于那他珠单抗。AHSCT组年化复发率稍低：0.08（标准差0.31）对比那他珠单抗组的0.10（标准差0.34），差异有统计学意义（P = 0.03）。
复发风险比为0.51（95%置信区间0.34-0.74），表明AHSCT的复发风险降低49%。两组残疾恶化风险相近（风险比1.06；95%置信区间0.54-2.09），但AHSCT组残疾改善效果再次显著更优（风险比2.68；95%置信区间1.72-4.18）。
AHSCT vs 奥瑞珠单抗（3年随访）
在现有随访期内，AHSCT与奥瑞珠单抗疗效相当。年化复发率相近：AHSCT组0.09（标准差0.34）对比奥瑞珠单抗组0.06（标准差0.32），无统计学差异（P = 0.86）。
复发风险比为0.75（95%置信区间0.36-1.57），表明复发风险无显著差异。两种治疗在残疾恶化（风险比1.77；95%置信区间0.61-5.08）和改善（风险比1.37；95%置信区间0.66-2.82）方面结果相似。
安全性信息
研究提供了AHSCT患者的详细安全性数据。在159名匹配的AHSCT患者中，报告以下并发症：
- 动员期间发热性中性粒细胞减少：23.3%（37例）
- 血清病：11.3%（18例）
- 重症监护室入住：8.8%（14例）
AHSCT出院后，58名患者中共发生82起严重不良事件，其中大多数（59.8%）为感染，病毒感染占全部严重不良事件的41.5%。
不幸的是，发生一例治疗相关死亡（死亡率0.6%），原因为布硫芬预处理后出现肝静脉闭塞性疾病。该死亡率处于AHSCT治疗的预期范围内，凸显了此项疗法的严重风险。
对患者的临床意义
本研究为高活性复发缓解型多发性硬化症患者选择治疗方案提供了重要参考。结果表明，与芬戈莫德和那他珠单抗相比，AHSCT在减少复发活动方面优势明显，且在现有随访期内与奥瑞珠单抗疗效相当。
尤其值得注意的是，AHSCT的残疾改善率显著高于芬戈莫德和那他珠单抗。约30%的AHSCT患者在治疗第一年出现可测量的残疾恢复。这一结果尤为突出，因为那他珠单抗本身在治疗初期也有较高的残疾改善率（25%）。
AHSCT与奥瑞珠单抗的疗效相近尤其值得关注，因为奥瑞珠单抗被视为当前最有效的多发性硬化症药物之一。不过，奥瑞珠单抗的随访期较短（3年对比其他药物的5年），意味着仍需更长期的比较数据。
研究局限性
尽管本研究信息丰富，患者仍需了解其局限性。作为观察性研究而非随机对照试验，即使经过复杂统计匹配，仍可能存在未测量的影响因素。
奥瑞珠单抗的随访期（3年）短于其他药物（5年），限制了直接比较。该药上市时间较短，因此缺乏更长期数据。
治疗选择由医患共同决定而非随机分配，可能引入选择偏倚。选择AHSCT的患者可能在特征或疾病严重程度方面与药物组存在差异，即便经过统计调整。
研究未纳入磁共振成像（MRI）结果，而MRI能提供临床指标未能反映的疾病活动信息。
患者建议
基于本研究，高活性复发缓解型多发性硬化症患者可参考以下建议：
- 与神经科医生充分沟通，讨论所有选项，包括AHSCT及高效药物如那他珠单抗和奥瑞珠单抗
- 考虑AHSCT，若疾病高活性且对其他治疗反应不足
- 充分了解风险 - AHSCT存在显著短期风险，包括感染和罕见死亡（本研究死亡率为0.6%）
- 把握治疗时机 - AHSCT的残疾改善效益在治疗第一年最为明显
- 选择专业中心 - AHSCT仅应在配备多学科团队的经验丰富中心开展
- 关注随访时长 - 尽管AHSCT与奥瑞珠单抗疗效相近，仍需更长期数据完整评估
本研究强有力地表明，AHSCT可成为合适的高活性复发缓解型多发性硬化症患者的高效治疗选择。AHSCT与高效药物之间的决策应与医疗团队详细讨论，结合具体疾病特征、个人偏好及风险承受能力综合判断。
来源信息
原文标题： 自体造血干细胞移植与芬戈莫德、那他珠单抗和奥瑞珠单抗在高活性复发缓解型多发性硬化症中的比较有效性
作者： Tomas Kalincik, MD, PhD; Sifat Sharmin, PhD; Izanne Roos, MBChB, PhD; 等
出版物： JAMA Neurology
出版日期： 2023年5月15日
卷号与期号： 第80卷第7期
页码： 702-713
数字对象标识符（DOI）： 10.1001/jamaneurol.2023.1184
本文为患者友好型文章，基于最初发表于《JAMA Neurology》的同行评审研究。文章保留了原始研究的所有重要发现、数据点和结论，同时以易于理解的方式呈现给患者及照护者。