一项针对364名多发性硬化（MS）患者、历时20年的干细胞移植综合研究表明，该疗法长期疗效显著，治疗相关死亡率仅为1.4%。患者2年无进展生存率达83.5%，5年达62.4%，其中复发缓解型MS患者及接受较低剂量免疫抑制药物治疗者预后更佳。研究指出，尽管该疗法对重症难治性MS已证实有效，但在英国不同地区仍存在明显的治疗可及性差异。
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干细胞移植治疗多发性硬化症：英国20年安全性与疗效分析
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引言：认识多发性硬化症与干细胞治疗
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性疾病，是劳动年龄人群致残的主要原因。仅在英国，就有超过15万人罹患MS，每年新发病例约为每10万人中3.6例。这种自身免疫性疾病使患者平均预期寿命缩短7年，总体死亡风险较普通人群高出三倍。
约85%的MS患者表现为复发缓解型MS（RRMS），多在30余岁发病，女性患病率是男性的2.3倍。其余15%发展为原发进展型MS（PPMS），通常起病于40余岁。随着时间推移，许多RRMS患者会转化为继发进展型MS（SPMS），其特征是无明显复发期的持续性残疾进展。
自1995年以来，自体造血干细胞移植（AHSCT）已发展成为MS的一次性治疗手段。该疗法通过清除致病免疫细胞并重建自身免疫耐受系统，实现“免疫重置”。英国是欧洲开展MS的AHSCT最活跃的国家之一，自2013年起，英国国家医疗服务体系（NHS）已将重度MS的该疗法纳入医保范围。
研究方法
本研究对2002年至2023年英国全境的AHSCT活动及结果进行了为期20年的全面分析。研究人员收集了14家移植中心的数据，包括364名接受干细胞移植的MS患者的完全匿名化信息。
患者由神经科和血液科医师组成的多学科团队根据既定标准逐例筛选。入选标准包括：尽管使用疾病修饰治疗（DMT）仍存在疾病活动（定义为持续复发或MRI显示新病灶），或未治疗患者病情特别活跃但其他方面符合医疗条件。
研究团队分析了以下关键结果：
- 移植相关死亡率（治疗后100天内死亡）
- 治疗并发症与不良事件
- 2年及5年无进展生存率（维持残疾水平稳定）
- 病毒再激活，包括EB病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）
- 长期效应，包括新发自体免疫疾病和癌症
采用专业软件进行统计分析，使用Kaplan-Meier法计算生存结果，通过Cox回归分析进行组间比较。
研究参与者特征
研究纳入2002年至2023年间接受干细胞移植的364名多发性硬化症患者。参与者群体具有以下特征：
基本人口统计学： 210名患者（58%）为女性，移植时中位年龄40岁（范围：18-66岁）。这反映了MS典型人群特征，即女性患病率高于男性。
MS分型： 研究涵盖各类型MS患者： - 209名患者（58%）为复发缓解型MS（RRMS） - 130名患者（36%）为进展型MS（47名为原发进展型MS/PPMS，83名为继发进展型MS/SPMS） - 25名患者（6%）MS亚型未记录
疾病严重程度： 患者移植时残疾程度显著，扩展残疾状态量表（EDSS）评分中位数为6.0分（范围：0-9分）。EDSS是MS残疾程度的标准化衡量指标，分数越高表示残疾越重。6.0分意味着患者通常需要拐杖等助行器才能行走约100米。
病程： 患者接受移植前中位病程为10年（范围：4-34年），表明大多数患者在考虑干细胞移植前已尝试过多种其他治疗。
地域分布： 治疗活动集中在伦敦和谢菲尔德周边地区，许多患者需长途跋涉接受治疗。值得注意的是，15名患者来自爱尔兰共和国。分析显示英国不同地区在该治疗的可及性上存在显著地域不平等。
干细胞移植流程
所有14家参与中心均遵循国际标准组织认证的既定方案进行干细胞移植。
干细胞采集： 大多数患者（98%）接受环磷酰胺（剂量2-4 g/m²）动员后，于环磷酰胺给药24小时后开始每日皮下注射G-CSF 5-10 μg/kg，持续7-10天。少数患者在环磷酰胺动员失败时仅接受G-CSF动员。
预处理方案： 绝大多数患者（352/361，98%）接受包含环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白（r-ATG，即复宁）的预处理方案。具体方案为： - 基于理想体重的环磷酰胺200 mg/kg - 兔ATG 6.0 mg/kg或7.5 mg/kg - 61%的患者（219/360）接受≥7.5 mg/kg的较高r-ATG剂量
极少数患者（9/361，2%）接受不同预处理方案BEAM-ATG（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑加等效ATG剂量）。
干细胞回输： 预处理后经过24小时洗脱期，患者接受最低剂量2.0×10⁶/kg CD34+细胞。所有患者均成功植活，中性粒细胞恢复中位时间为11天（范围：10-13天）。
支持治疗： 所有中心均根据既定方案提供全面支持治疗，包括血小板和红细胞输注、抗菌预防、发热管理、营养支持和物理治疗。
详细结果与疗效
本研究提供了英国20年间MS干细胞移植安全性与疗效的全面数据。
治疗活动随时间变化： 研究人员观察到2016年后AHSCT活动显著增加，源于认知度提升、医保指南出台和支持性研究发表。2021-2022年因COVID-19大流行出现暂时性活动减少。
地域可及性差异： 分析显示英国不同地区治疗可及性存在显著不平等。通过患者邮编数据，研究人员计算出每百万人口AHSCT发生率，确认某些地区活动量明显低于伦敦和谢菲尔德周边区域。
国际患者： 研究包含15名来自爱尔兰共和国赴英治疗的患者，凸显该术式的国际需求。
安全性数据与并发症
本研究为考虑该治疗选项的患者提供了至关重要的详细安全性数据。
早期并发症： 在数据可及的253/261名患者中，97%出现某些早期并发症，但多数可通过标准医疗处理： - 几乎所有患者（218/221，99%）出现液体超负荷（体重增加＞2%） - 161/307名患者（52%）出现临床显著液体潴留/体重增加 - 86%患者（225/261）在预处理期间出现高热
治疗相关死亡率： 干细胞移植后100天内发生5例死亡，死亡率1.4%。所有死亡均发生在基线残疾较重患者中（中位EDSS：6.5分）。死因主要是预处理方案毒性导致心肺功能衰竭或心律失常。两名患者在干细胞回输前死亡。
这五名患者中，两名患PPMS，三名患RRMS，但RRMS患者从首发症状起中位病程达9年，提示可能正在向继发进展型MS转化。
晚期死亡： 移植一年后另发生三例死亡： - 一例因MS进展 - 一例因COVID-19 - 一例原因不明（失访） 所有患者移植时均患有显著晚期疾病（EDSS评分分别为6分、6.5分和7.5分）。
远期效应： 研究追踪了长期并发症： - 5/315名患者（1.6%）新发恶性肿瘤：皮肤癌（2例）、T细胞急性淋巴细胞白血病（1例）、前列腺癌（1例）、乳腺癌（1例） - 24/305名患者（7.9%）出现继发自体免疫疾病：主要为甲状腺疾病（21例）、免疫性血小板减少症（2例）、乳糜泻（1例）
病毒再激活： 病毒监测发现重要结果： - CMV再激活66/307例（21%），其中47/66例（有数据患者的15%）为临床显著再激活 - CMV再激活更常见于r-ATG剂量＞6.0 mg/kg（29% vs. 8%，p=0.0005） - 进行监测的患者中76%（235/311）出现EBV再激活 - 15名患者（EBV再激活者的6%）需要利妥昔单抗治疗 - 2019年实施预防性利妥昔单抗治疗后未发生临床显著EBV疾病
随时间变化的治疗效果
本研究为干细胞移植阻止MS进展的长期有效性提供了有力证据。
总体无进展生存率： 分析显示优异结果： - 83.5%的患者移植后2年保持残疾无进展 - 62.4%的患者移植后5年保持无进展
按多发性硬化（MS）类型划分的结果：不同MS类型的结局差异显著： - 复发缓解型MS（RRMS）患者的无进展生存期显著优于原发进展型MS（PPMS）（风险比2.07）和继发进展型MS（SPMS）（风险比1.69） - 即便在对治疗反应通常较差的PPMS组中，仍有46%的患者在移植后5年未出现残疾进展
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）剂量的影响：接受较低剂量兔源ATG（r-ATG）（≤6.0 mg/kg）的患者无进展生存结局显著优于接受较高剂量者（风险比=2.52，p=0.0005）。该效应在RRMS患者中最为明显。
病毒再激活的影响：出现显著EB病毒（EBV）再激活（高于300,000拷贝/mL）及巨细胞病毒（CMV）再激活的患者无进展生存率较低，提示病毒并发症可能影响长期结局。
时间段分析：2013年前后接受移植的患者结局相似，表明在这项跨越二十年的研究期间结果具有一致性。
对患者的临床意义
这项英国大规模研究为干细胞移植治疗适宜多发性硬化患者的安全性和有效性提供了强有力的真实世界证据。
对于难治性MS患者：结果表明，对于常规疾病修正治疗反应不佳的患者，自体造血干细胞移植（AHSCT）可提供长期疾病控制。5年无进展生存率达62.4%尤其值得关注，因为许多患者已处于疾病晚期且曾接受其他治疗失败。
治疗时机：RRMS患者相较于进展型患者结局更好，提示在复发缓解阶段早期干预可能获得更优结果。但即便是进展型患者也显示出显著获益，近半数患者在5年内未出现残疾进展。
安全性考量：虽然该操作存在风险（本研究死亡率为1.4%），但需与MS uncontrolled进展的风险相权衡。通过患者选择和治疗方案优化，死亡率较历史数据7.3%已有显著改善。
中心经验的重要性：手术集中在伦敦和谢菲尔德的经验丰富中心可能促成了观察到的良好安全性。患者应选择在MS干细胞移植领域具有丰富经验的中心接受治疗。
长期监测：研究结果凸显了长期监测迟发效应的重要性，包括继发自体免疫性疾病和恶性肿瘤，尽管这些事件发生率相对较低（分别为7.9%和1.6%）。
研究局限性
尽管本研究提供了有价值的真实世界数据，仍需考虑以下局限：
回顾性设计：作为跨越20年的回顾性分析，本研究缺乏随机试验的受控条件。治疗方案随时间演进，各中心的患者选择标准可能存在差异。
数据缺失：部分患者特定数据点缺失，尤其是长期随访数据。例如53例（14.5%）未进行EBV监测，部分迟发效应数据不完整。
选择偏倚：接受移植的患者可能代表具有特定特征的亚组，这可能限制结果对所有MS患者的普适性。
缺乏对照组：无未接受移植的相似患者对照组，难以确定疗效多少确切源自移植手术本身而非其他因素。
地域集中性：手术集中在特定中心可能意味着结局反映的是这些特定团队的专业水平，而非更广泛可实现的成果。
给患者的建议
基于这项综合性研究结果，考虑干细胞移植的MS患者应当：
- 选择经验丰富的中心进行评估，这些中心应配备包括熟悉MS干细胞移植的神经科和血液科医师在内的多学科团队
- 审慎考虑治疗时机——在复发缓解阶段早期干预可能获得更好结局
- 与医疗团队详细讨论具体预处理方案，特别是ATG剂量，因较低剂量（≤6.0 mg/kg）与更好结局相关
- 确保将全面病毒监测纳入治疗计划，特别是EBV和CMV监测
- 计划长期随访以监测潜在迟发效应，包括继发自体免疫性疾病和恶性肿瘤
- 倡导改善治疗可及性以消除当前英国地区间的差异
- 参与持续研究（如STAR-MS研究）助力该治疗方法的证据积累
患者应对结局抱有现实预期——虽然多数患者可实现长期疾病稳定，但个体结果因MS类型、病程、残疾程度及其他因素而异。
来源信息
原文标题：英国多发性硬化自体造血干细胞移植20年回顾性分析：来自英国血液与骨髓移植及细胞治疗学会（BSBMTCT）的活动与血液学结局报告
作者：Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden
期刊：《英国血液学杂志》（2025年），DOI: 10.1111/bjh.20199
注：本篇患者友好型文章基于医学期刊发表的同行评审研究，旨在帮助患者理解原始科学内容，但不能替代专业医疗建议。治疗决策请务必咨询您的医疗团队。